ICS 79.060.10 B 70 DB45 广 西 壮 族 自 治 区 地 方 标 准 DB 45/T 1985—2019 青蒿素生产技术规程 Technical specification for production of artemisinin 2019 - 08 - 16 发布 广西壮族自治区市场监督管理局 2019 - 08 - 20 实施 发 布 — DB45/T 1985 2019 目 次 前言 ................................................................................ II 1 范围 .............................................................................. 1 2 规范性引用文件 .................................................................... 1 3 术语和定义 ........................................................................ 1 4 要求 .............................................................................. 1 提取罐、层析柱、浓缩器、醇沉罐、硅藻土过滤器、结晶罐、真空干燥箱、储罐等生产设备应具有工艺 设计所要求的性能，符合药品安全和卫生的相关规定，并由专业技术人员进行安装、调试和定期检查维 护。 ................................................................................. 2 5 生产工艺与质量控制 ................................................................ 2 6 管理制度 .......................................................................... 4 7 档案记录 .......................................................................... 4 I — DB45/T 1985 2019 前 言 本标准按照GB/T 1.1—2009 给出的规则起草。 本标准由融安县人民政府提出。 本标准主要起草单位：融安县市场监督管理局、融安县农业农村局、广西仙草堂制药有限责任公司。 本标准主要起草人：黄涌、谭德昌、李燕回、黄宗延、王萃、陈欣、谢刚、周源凯、盘玉淑、陆田、 吴齐仟、黄武强、张家芳、罗成军、张国益、黄伟树、罗玉娟。 III — DB45/T 1985 2019 青蒿素生产技术规程 1 范围 本标准规定了青蒿素生产技术的术语和定义、要求、生产工艺与质量控制、管理制度、生产档案。 本标准适用于广西境内以天然植物黄花蒿为原料的青蒿素生产。 2 规范性引用文件 下列文件对于本文件的应用是必不可少的。凡是注日期的引用文件，仅所注日期的版本适用于本文 件。凡是不注日期的引用文件，其最新版本（包括所有的修改单）适用于本文件。 GB/T 3728 工业用乙酸乙酯 GB 16629 植物油抽提溶剂 GB 31640 食品安全国家标准 食用酒精 HG/T 2354 层析硅胶 中华人民共和国卫生部﹝2011﹞第79号令 《药品生产质量管理规范》 《中华人民共和国药典》（2015年版） WHO TRS-992 3 术语和定义 下列术语和定义适用于本文件。 3.1 青蒿素 artemisinin 即( R aS R aS R S aR)-八氢-苯 二塞平- ( )-酮 分子式 C15 22O5 无色针状 3 ，5 ，6 ，8 ，9 ，12 ，12 3，6，9-三甲基-3，12-桥氧-12H-吡喃并[4，3-j]-1， 结晶状，为抗疟药。 2 并 10 3H 。 为 H ， 4 要求 4.1 原辅材料 4.1.1 青蒿 植物黄花蒿（Artemisia annua L.）的干燥地上部分，秋季花盛开时采割，除去老茎，阴干。质 量应符合《中华人民共和国药典》（2015 年版）一部“青蒿”的规定。 菊科 4.1.2 石油醚 应符合GB 16629的规定。 1 — DB45/T 1985 2019 4.1.3 乙酸乙酯 应符合 GB/T 3728 的规定。 4.1.4 食用酒精 应符合GB 31640的规定。 4.1.5 层析硅胶 应符合HG/T 2354的规定。 4.2 生产设备 提取罐、层析柱、浓缩器、醇沉罐、硅藻土过滤器、结晶罐、真空干燥箱、储罐等生产设备应具有 工艺设计所要求的性能，符合药品安全和卫生的相关规定，并由专业技术人员进行安装、调试和定期检 查维护。 4.3 其他要求 厂区厂址、生产车间、设施、环境、安全、人员等应符合中华人民共和国卫生部﹝2011﹞第79号令 的规定。 5 生产工艺与质量控制 5.1 工艺流程 青蒿素生产工艺 流程见图1。 图1 生产工艺流程图 5.2 工艺要求 5.2.1 提取 向提取罐中投入不超过其容量 90％的青蒿原料，注入青蒿原料 5 倍量（V/W）的石油醚，加 热至沸腾，保持温度在 62℃～68℃，3 h 后，将得到的提取液经 100～150 目不锈钢滤网过滤后贮存于 储罐中，青蒿原料保留在提取罐中。 5.2.1.2 第二次、第三次、第四次分别再注入青蒿原料 4 倍量（V/W）的石油醚，加热至沸腾，保持温 度在 62℃～68℃，分别经 2 h、1 h、0.5 h 后，收集所有提取液备用。 5.2.1.3 用水蒸气对提取罐内的青蒿残渣进行冲蒸 1.5 h～2 h 后，将残渣中的石油醚回收利用，排出 青蒿废渣。 5.2.1.1 5.2.2 分离 5.2.2.1 检查 2 确保层析柱底盖的气密性完好, 注入 2/3 柱容量的石油醚。 — 5.2.2.2 开启层析柱搅拌器，边搅拌边注入 1/2 柱容量的层析硅胶，搅拌均匀后，静置 1 h～3 h。 5.2.2.3 注入 1 倍柱容量的石油醚整柱至层析硅胶表面无气泡。 5.2.2.4 注入 15 倍柱容量的提取液通过层析硅胶进行青蒿素吸附,观察过柱液颜色，至颜色变黄，层 析硅胶吸附饱和后停止。 5.2.2.5 注入石油醚洗柱至流出液基本无色，继续排出石油醚至层析硅胶表面基本无油。 5.2.2.6 注入 10 倍柱容量的洗脱液（乙酸乙酯和石油醚比例为 1:33～1:13 的混合液）进行洗脱，收 集含青蒿素的洗脱液至储罐中备用。 5.2.2.7 将层析柱中的洗脱液放干后，用 1 倍柱容量，温度 90℃的蒸馏水冲洗硅胶，待柱体下端视盅 基本无水滴时，冲洗结束排出硅胶。 DB45/T 1985 2019 5.2.3 浓缩结晶 将含青蒿素的洗脱液注入单效浓缩器中，加热回收洗脱液，控制浓缩液温度不超过 80℃。 当浓缩至肉眼可见有少量青蒿素晶体析出时，将浓缩液放入结晶罐结晶。 浓缩液冷却至室温，静置 10 h～16 h，析出晶体，将晶体和溶液分离，晶体在常温下用石油 醚冲洗至颜色变白，用真空干燥箱在 50℃～60℃的温度下烘干，得到青蒿素粗晶。 5.2.3.4 将不含青蒿素的过柱液注入单效浓缩器中，通过加热完全回收洗脱液。 5.2.3.1 5.2.3.2 5.2.3.3 5.2.4 精制 将青蒿素粗晶和食用酒精按照 1:70(W:V)的比例投入醇沉罐中，搅拌 0.5 h，使青蒿素完全溶 解于食用酒精中，静置 4 h 得醇沉液。 5.2.4.2 将醇沉液用硅藻土过滤器过滤后，注入真空浓缩器中，加热真空浓缩回收食用酒精。 5.2.4.3 当浓缩至肉眼可见有少量青蒿素晶体析出时，将浓缩液注入结晶罐中。 5.2.4.4 浓缩液常温静置结晶 10 h～16 h 后，将青蒿素晶体和溶液分离，溶液继续浓缩 2～3 次至晶体 完全析出，晶体用食用酒精反复冲洗至无色，取出晶体，用真空干燥箱在 55℃～60℃的温度下烘干， 得到青蒿素成品。 5.2.4.1 5.3 质量控制 5.3.1 一般要求 5.3.1.1 5.3.1.2 入库。 应有相应的化验室、检验设备和人员。 应对原辅材料入库、加工、成品出厂全过程进行监督检查，原辅材料、成品应检验合格方可 5.3.2 质量要求 青蒿素的澄清度应不大于 1。 性状、鉴别、检查和含量测定的质量指标应符合《中华人民共和国药典》（2015 年版）二部 “青蒿素”的规定。 5.3.2.3 有关物质的质量指标应符合 WHO TRS-992 Annex6 “3.”项下“Related substances”的规 定。 5.3.2.1 5.3.2.2 3 — DB45/T 1985 2019 6 管理制度 应按照中华人民共和国卫生部﹝2011﹞第 79 号令的要求，建立涵盖青蒿素生产全过程的相关管理 制度，并保证各项制度运行有效，包括但不限于如下： ——安全生产管理制度； ——环境保护和卫生管理制度； ——产品质量管理制度； ——设施设备维护保养制度； ——文件档案管理制度； ——人员考勤管理制度； ——财务管理制度等。 7 档案记录 应有人员健康检查、安全生产培训等记录。 应建立完整的生产档案，保存产品追溯信息记录，实现内部及外部间，内部各环节间有效的信息 链接，追溯信息包括但不限于原辅材料验收、生产者、生产日期、生产关键环节、成品检验、出入库等。 7.1 7.2 _________________________________ 4 中华人民共和国广西地方标准 青蒿素生产技术规程 DB45/T 1985―2019 广西壮族自治区市场监督管理局统一印刷 版权专有 侵权必究