(19)国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202210570518.3 (22)申请日 2022.05.24 (71)申请人 广西民族大 学 地址 530003 广西壮 族自治区南宁市大 学 东路188号 (72)发明人 边贺东　于慧　关一富　张玉贞　 沈云军　 (74)专利代理 机构 南宁新途专利代理事务所 (普通合伙) 45119 专利代理师 覃晓捷 (51)Int.Cl. C07F 1/08(2006.01) C07F 15/00(2006.01) C07F 15/04(2006.01) C07F 15/06(2006.01)A61P 35/00(2006.01) (54)发明名称 基于脱氢枞胺的金属配合物及其制备方法 和应用 (57)摘要 本发明属于抗肿瘤药物 技术领域， 提供基于 脱氢枞胺的金属配合物及其制备方法和应用。 金 属配合物以脱氢枞胺为原料， 先与2 ‑羟基‑1‑萘 甲醛缩合获得希夫碱配体HL， 然后采用溶剂热法 和溶液法合成得到。 本发明的金属配合物选自于 配合物1： [Ni(L)2]、 配合物2： [Cu(HL)2Cl2]、 配合 物3： [Cu(L)2]·CH3OH、 配合物4： [Co(HL)2Cl2]· 2CH3OH、 配合物5： [Pt(L)2]、 配合物6： [Pt(L‑) (DMSO)]和配合物7： [Pt(DHAA)(DMSO)Cl2]。 本发 明的金属配合物2 ‑7对八种肿瘤细胞株均具有体 外抗癌活性， 且配合物2、 4、 6和7对部分细胞株的 抑制活性优于顺铂。 权利要求书1页 说明书13页 附图4页 CN 114805404 A 2022.07.29 CN 114805404 A 1.基于脱氢枞胺 的金属配合物， 其特征在于： 所述金属配合物的配体为脱氢枞胺与2 ‑ 羟基‑1‑萘甲醛缩合得到的希夫碱为配 体， 其结构式如下式所示， 所述金属配合物选自于配合物1： [Ni(L)2]、 配合物2： [Cu(HL)2Cl2]、 配合物3： [Cu (L)2]·CH3OH、 配合物4： [Co(HL)2Cl2]·2CH3OH、 配合物5： [Pt( L)2]、 配合物6： [Pt(L‑) (DMSO)]和配合物7： [Pt(DHAA)(DMSO)Cl2]， 其中HL代表希夫碱配体， DMSO为二甲基亚砜， DHAA为脱氢枞胺。 2.根据权利要求1所述的基于脱氢枞胺的金属配合物的制备方法， 其特征在于， 金属配 合物1、 3、 5 ‑7的制备方法包括以下步骤： (1)获得配 体HL； (2)称取配体HL和配合物对应的金属盐， 加入无水乙醇， 并滴加另一种有机化合物， 然 后采用溶剂热法 反应一段时间， 再梯度降温至室温， 即得 金属配合物。 3.根据权利要求1所述的基于脱氢枞胺的金属配合物， 其特征在于： 所述金属配合物2、 4的制备方法包括以下步骤： (1)获得配 体HL； (2)称取配体HL和配合物对应的金属盐， 加入无水乙醇和另一种有机溶剂， 搅拌溶解得 反应液， 将反应液回流反应一段时间， 反应结束后， 冷却， 过滤， 将所得溶液在室温下自然挥 发， 数天后即可 得到所述金属配合物。 4.根据权利要求2所述的制备方法， 其特征在于， 步骤(1)中， 所述希夫碱配体可以通过 以下方法获得： 将脱氢枞胺与2 ‑羟基‑1‑萘甲醛按摩尔比1:1溶解于无水乙醇中， 再向其中 滴加冰乙酸， 然后于70 ‑100℃下加热反应4 ‑6h， 待反应混合物冷却后， 减压浓缩除去乙醇， 再用石油醚重结晶即得到希夫碱配 体HL晶体。 5.根据权利要求2或3所述的制备方法， 其特征在于： 步骤(2)中， 所述希夫碱配体HL和 金属盐的摩尔比为1:1。 6.根据权利要求2或3所述的制备方法， 其特征在于： 步骤(2)中， 另一种有机化合物为 三乙胺、 二氯甲烷或丙酮。 7.根据权利要求2所述的制备方法， 其特征在于： 步骤(2)中， 所述加热反应的温度为 70‑100℃， 反应时间为6 0‑80h。 8.根据权利要求2所述的制备方法， 其特征在于： 步骤(2)中， 所述梯度降温的降温速度 为每小时降温5℃。 9.根据权利要求3所述的制备方法， 其特征在于： 步骤(2)中， 所述回流反应的温度为 30‑50℃， 回流反应的时间为5 ‑7h。 10.权利要求1所述的基于脱氢枞胺的金属配合物在制备抗肿瘤药物中的应用。权　利　要　求　书 1/1 页 2 CN 114805404 A 2基于脱氢枞胺的金属配合物及其制备方 法和应用 技术领域 [0001]本发明涉及 抗肿瘤药物技术领域， 具体涉及基于脱氢枞胺的金属配合物及其制备 方法和应用。 背景技术 [0002]目前， 全球范围内癌症发病率逐年升高， 尽管有效的预防措施和药物治疗使癌症 患者的存活率有所提高， 但对许多类型 的癌症仍然缺 乏有效的治疗手段。 金属配合物的药 用性引起了人们的广泛关注， 开辟了金属配合物抗癌药物研究的新领域。 随着人们对金属 配合物的药理作用认识的进一步深入， 新的高效、 低毒、 具有抗癌活性的金属化合物不断被 合成出来， 如铂配合物、 锡配合物、 锗配合物等。 [0003]源于天然产物的药物已被用于治疗多种重大疾病， 如恶性肿瘤、 心血管疾病、 免疫 疾病和传染性疾病等， 但由于大多 数天然产 物存在水溶性差、 生物利用率低、 用药剂量大和 毒副作用等缺点， 从而限制 了它们的应用。 研究人员设计并合成了基于天然产物的铂类等 金属配合物， 它们不仅保留了天然产物本身的生物活性和成药性， 而且能够改善天然产物 的不足， 提高其抗肿瘤活性及 对肿瘤的选择性， 为新型药物设计提供了更广阔的思路。 结合 天然产物和金属的各自优势， 开发基于天然产物的金属配合物作为抗癌剂已成为研究热 点。 [0004]脱氢枞胺是松香的主要成分之一， 是一种廉价、 易得的、 可再生的天然产物。 生物 活性研究表明脱氢枞胺及其衍生物具有一定的抗菌、 抗病毒、 消炎、 清除自由基和抗癌等活 性。 而结合脱氢枞胺和金属的合自优势， 合成具有作为抗肿瘤药物应用前景 的金属配合物 还没见有 文献报道。 因此， 特提出 此发明。 发明内容 [0005]本发明的发明目的在于： 针对上述存在的问题， 提供基于脱氢枞胺的金属配合物 及其制备方法和应用， 本发 明的金属配合物对八种肿瘤细胞株： 肺腺癌细胞(A549)、 肝癌细 胞(HepG2)、 胃癌细胞(MGC80 ‑3)、 膀胱癌细胞( T‑24)、 宫颈癌细胞(Hela229)、 肺癌细胞 (NCI‑H460)和卵巢癌细胞(SK ‑OV‑3)具有体外抗癌活性。 [0006]为了实现上述目的， 本发明采用的技 术方案如下： [0007]基于脱氢枞胺的金属配合物， 所述金属配合物的配体为脱氢枞胺与2 ‑羟基‑1‑萘 甲醛缩合得到的希夫碱为配 体， 其结构式如下式所示，说　明　书 1/13 页 3 CN 114805404 A 3