(19)国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202210570031.5 (22)申请日 2022.05.24 (71)申请人 牡丹江医学院 地址 157011 黑龙江省牡 丹江市爱民区通 乡路3号 (72)发明人 冯晨　温宏丽　王闯　黄晶晶　 冯华　任春慧　 (74)专利代理 机构 北京中和立达知识产权代理 有限公司 1 1756 专利代理师 杨磊 (51)Int.Cl. A61K 38/14(2006.01) A61K 9/08(2006.01) A61K 9/19(2006.01) A61P 35/00(2006.01)A61K 33/243(2019.01) (54)发明名称 一种治疗骨肉瘤的药物及其应用 (57)摘要 本发明涉及一种治疗肉骨瘤的药物及其应 用， 所述药物的活性成分包括前胶原C端蛋白酶 增强子1(PCPE ‑1)。 本发明出人意料的发现中低 浓度PCPE‑1能够抑制肉骨瘤细胞增殖， 从而达到 治疗骨肉瘤的目的。 特别是， 本发明通过将PCPE ‑ 1重组蛋白与顺铂以一定比例进行组合， 能够进 一步协同增效地抑制肉骨瘤细胞增殖。 因此， 本 发明有望为骨肉瘤治疗提供一种新的高效的临 床药物。 权利要求书1页 说明书3页 附图1页 CN 114903974 A 2022.08.16 CN 114903974 A 1.一种治疗肉骨瘤的药物， 所述药物的活性成分包括前胶原C端蛋白酶增强子1即 PCPE‑1。 2.根据权利要求1所述的药物， 所述药物含有或者 不含有其它活性成分。 3.根据权利要求1所述的药物， 所述药物还含有顺铂， 所述前胶原C端蛋白酶增强子1与 顺铂的重量比为1 ‑2： 1‑2； 优选为1 ‑1.5： 1‑1.5； 进一 步优选为1： 1。 4.根据权利要求1所述的药物， 所述药物包括药物学 上可接受的载体。 5.根据权利要求1所述的药物， 所述药物为注射制剂， 如液体注射剂或冻干粉针剂。 6.权利要求1 ‑5任意一项所述药物在制备治疗肉骨 瘤中的应用。 7.权利要求1 ‑5任意一项所述药物在制备抑制肉骨 瘤细胞增殖的药物中的应用。 8.权利要求1 ‑5任意一项所述药物在制备对顺铂不敏感的肉骨 瘤的药物中的应用。权　利　要　求　书 1/1 页 2 CN 114903974 A 2一种治疗骨肉瘤的药物及其应用 技术领域 [0001]本发明属于医药生物技 术领域， 具体涉及一种治疗骨肉瘤的药物及其应用。 背景技术 [0002]骨肉瘤是一类常见的原发性骨肿瘤， 发病人群集中在儿童和青少年。 骨肉瘤主要 由恶性转化的成骨细胞组成， 产生不成熟 的骨质或者类骨质组织， 容易发生肺部转移且预 后差。 早期主要采取截肢手术治疗骨肉瘤患者， 五年生存率仅为15 ‑17％。 自二十世纪七十 年代以来， 随着化疗 药物应用于临床， 骨肉瘤患者的生存率得到了 极大的提高， 原 位骨肉瘤 的病人的五年生存率已上升到70％。 但是仍然存在15 ‑30％的患者在初次诊断为骨肉瘤时 就已经出现了肺部转移病灶， 近三十年来， 肿瘤 复发或者肺转移的骨肉瘤患者其五年生存 率一直没有得到改善， 仅为20％左右。 [0003]目前的研究结果表明， 骨肉瘤中会发生高频率的结构变异、 拷贝数变异以及单核 苷酸变异， 在骨肉瘤中发生频率最高的驱动突变为P53， 其次为RB1。 P53敲除小鼠能自发形 成多种肿瘤， 其中就包括骨肉瘤。 将RB1条件敲除小鼠与P 53敲除小鼠杂交， 能加速小鼠自发 形成骨肉瘤的速率。 [0004]骨肉瘤中大量调控肿瘤生长以及转移的关键分子也存在异常调控， 包括IGF, VEGF,GSK3β,PDGFR,MET等等， 而正是这种基因功能的冗余性， 造成了传统分子靶向药物在 骨肉瘤中的临床实验还没有取得良好的成果， 因此深入理解骨肉瘤发生 发展过程中的分子 机制， 进而探寻全新的更加特异的治疗方法显得 尤为重要。 [0005]细胞外基质由多种生物性质独特的蛋白组成， 其在细胞粘附， 分化， 运动等生物学 进程中起着重要作用， 也为肿瘤的侵袭和转移提供重要支持。 如基质金属蛋白酶家族 (MMPs)在肿瘤中的异常表达能够帮助肿瘤细胞穿透基底膜进入循环系统， 促进肿瘤 的转 移。 赖氨酰氧化酶(LOX)在乏氧环境下表达升高， 能够促进骨转移前微环境的建立， 从而促 进乳腺癌的骨转移。 骨形态发生蛋白(BMPs)直接调控Smad以及MAPK信号通路， 其异常表达 与骨肉瘤发展密切相关[24]。 其中I型骨形态发生蛋白(BMP1)能够诱导骨以及软骨 组织的 发育， 并加速胞外基质胶原蛋白(Collagens)的成熟。 而 胞外基质胶原蛋白在细胞外基质空 间的过度积累更加有利于肿瘤的生长以及侵 袭。 [0006]前胶原C端蛋白酶增强子1(Procollagen  C‑Proteinase  Enhancer  1， PCPE‑1)是 可以分泌到细胞外基质的糖蛋白， 最初被鉴定为BMP1的辅助因子， 能够加快细胞外基质的 重建。 在小鼠的胚胎组织中， PCPE ‑1的表达受到TWIST1的调 控。 PCPE‑1通过其CUB功能域和 NTR功能域分别结合胶原蛋白前体的C端蛋白肽前体以及 硫酸乙酰肝素， 增强BMP1的酶活性 从而促进胶原蛋白前体的成熟。 已有研究报导PCPE ‑1的异常调控与多种疾病相关。 例如 PCPE‑1的表达与肌肉和肝纤维化呈高度正相关性； PCPE ‑1表达的缺失会导致角膜 修复能力 下降； 在眼咽肌营养不良(OPMD)模 型中， PABPN1突变体能够将PCPE ‑1滞留在细胞核内， 从而 阻止PCPE ‑1对胞外胶原蛋白的加工， 进而造成肌肉萎缩。 然而PCPE ‑1在肿瘤学中的研 究报 导极少， 仅在2014年Salza等人报导了PCPE ‑1的蛋白质互作网络， 提示PCPE ‑1可能参与调控说　明　书 1/3 页 3 CN 114903974 A 3