(19)国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202210574847.5 (22)申请日 2022.05.24 (71)申请人 浙江大学医学院附属第一医院 地址 310003 浙江省杭州市庆春路79号 (72)发明人 王杭祥　任璐璐　 (74)专利代理 机构 杭州天勤知识产权代理有限 公司 33224 专利代理师 韩聪 (51)Int.Cl. A61K 31/337(2006.01) A61K 47/60(2017.01) C07F 9/655(2006.01) A61P 35/00(2006.01) (54)发明名称 一种线粒体靶向的卡巴他赛药物前体及其 制备方法和应用 (57)摘要 本发明公开了一种线粒体靶向的卡巴他赛 药物前体及其制备方法和抗肿瘤应用， 属于药物 化学及制剂领域。 所述药物前体的结构式如式 (Ⅰ)所示， 本发明利用线粒体靶向基团三苯基膦 TPP对卡巴他赛CTX进行修饰， TPP与CTX通过可断 裂的二硫键连接， 合成了线粒体靶向并具有肿瘤 微环境响应性释放CTX的前药。 该前药可与两亲 性高分子聚合物胶束共组装形成纳米制剂作为 新型抗肿瘤药物。 该线粒体靶向的设计在前临床 动物肿瘤模型上实现了优于临床CTX注射液的抑 瘤效果。 本发 明通过简单的合 成即可获得所述药 物前体， 产率高， 制备成本低， 稳定性高， 安全性 好， 符合临床用药的要求， 符合大规模工业化生 产的要求， 具备良好的市场前景与临床应用价 值。 权利要求书2页 说明书16页 附图3页 CN 114948926 A 2022.08.30 CN 114948926 A 1.一种线粒体靶向的卡巴他 赛药物前体， 其特 征在于， 结构式如式( Ⅰ)所示： 其中， m＝1～8； n ＝1～5。 2.如权利要求1所述的线粒体靶向的卡巴他赛药物前体的制备方法， 其特征在于， 包括 以下步骤： (1)在碱或碱/催化剂作用下， 卡巴他赛与硫硫中间体反应， 得到结构式如式( Ⅱ)所示 的中间产物； 其中， n＝1～5； (2)在碱或碱/催化剂作用下， 中间产物与三苯基膦氨基化衍生物反应， 反应结束后对 粗产物进行分离纯化， 获得 结构式如式( Ⅰ)所示的药物前体。 3.如权利要求2所述的线粒体靶向的卡巴他赛药物前体的制备方法， 其特征在于， 步骤 (1)和步骤(2)中， 所述碱为 N,N‑二异丙基乙胺或三乙胺； 所述催化剂为 4‑二甲氨基吡啶。 4.如权利要求2所述的线粒体靶向的卡巴他赛药物前体的制备方法， 其特征在于， 步骤 (1)中， 卡巴他 赛与硫硫中间体的摩尔比为1： 1～1.5， 所述硫 硫中间体结构式如下： 其中， n＝1～5。 5.如权利要求2所述的线粒体靶向的卡巴他赛药物前体的制备方法， 其特征在于， 步骤 (2)中， 中间产物与三苯基膦氨基化衍生物的摩尔比为 1： 1～1.5； 三苯基膦氨基化衍生物 为 2‑氨基乙基(三苯基)溴化膦、 3 ‑氨基丙基(三苯基)溴化膦、 5 ‑氨基戊基(三苯基)溴化膦、 9 ‑ 氨基壬基(三苯基)溴化膦。 6.如权利要求2所述的线粒体靶向的卡巴他赛药物前体的制备方法， 其特征在于， 步骤 (1)和步骤(2)中， 反应温度为20～5 0℃。 7.一种线粒体靶向的卡巴他赛前药制 剂， 其特征在于， 包括权利要求1所述的线粒体靶 向的卡巴他 赛药物前体和两亲性聚合物基质。权　利　要　求　书 1/2 页 2 CN 114948926 A 28.如权利要求7所述的线粒体靶向的卡巴他赛前药制 剂， 其特征在于， 所述线粒体靶向 的卡巴他赛药物前体和两亲性聚合物基质的质量比为1： 5～20； 所述两亲性聚合物基质为 聚乙二醇 ‑聚乳酸或聚乙二醇 ‑聚乳酸聚乙醇酸共聚物。 9.如权利要求1所述的线粒体靶向的卡巴他 赛药物前体在制备抗肿瘤药物中的应用。 10.如权利要求9所述的应用， 其特征在于， 所述肿瘤为肺癌、 耐多西他赛宫颈癌或耐卡 巴他赛黑色素瘤。权　利　要　求　书 2/2 页 3 CN 114948926 A 3