(19)国家知识产权局 (12)发明 专利 (10)授权公告 号 (45)授权公告日 (21)申请 号 202210571621.X (22)申请日 2022.05.24 (65)同一申请的已公布的文献号 申请公布号 CN 114699394 A (43)申请公布日 2022.07.05 (73)专利权人 中山大学附属第一医院 地址 510000 广东省广州市越秀区中山 二 路58号 (72)发明人 岳欣　彭振维　王雪涔　陈勇　 (74)专利代理 机构 广州艾维专利商标代理事务 所(普通合伙) 44739 专利代理师 黄强 (51)Int.Cl. A61K 31/121(2006.01) A61K 31/7105(2006.01) A61P 35/00(2006.01)C12Q 1/6886(2018.01) G01N 33/574(2006.01) G01N 33/577(2006.01) (56)对比文件 CN 111450262 A,2020.07.28 WO 2019214328 A1,2019.1 1.14 GB 201610189 D0,2016.07.27 周振华等.立体适形放 射治疗联合肝动脉化 疗栓塞治疗肝细胞性 肝癌的临床研究. 《中华肿 瘤杂志》 .20 06,(第03期), 贾雪冰等.去 泛素化酶在肝癌发生发展中的 研究进展. 《中国肿瘤临床》 .2020,(第0 5期), 姜尚文等.去 泛素化酶US P14的功能及其抑 制剂的研究进 展. 《生命科 学》 .(第1 1期), 审查员 汤艳星 (54)发明名称 用于肝癌放疗增敏的药物组合物及其应用 (57)摘要 本发明涉及一种用于肝癌放疗增敏的药物 组合物及其应用。 本发明通过研究发现， USP14是 一个与肝癌等放疗耐受极为相关的基因， USP14 较高的表达水平与肿瘤退缩不良存在明显的正 相关性， 可以用以预测肝癌等放疗耐受以及敏 感 程度， 为患者接受术前治疗的联系提供提前评 估。 同时， 本发明通过揭示USP14基因与肝癌等放 疗耐受的关联性， 其对于解决个体间临床疗效差 异与退缩效果/预后评估空白的难题， 更好地实 现精准治疗 具有重要的现实意义。 为人类大幅度 提升肝癌放疗疗效提供了一个新的药物治疗靶 点， 从而为后续的药物研发、 临床治疗等提供了 一个新的方向， 具有极高的社会价值和市场应用 前景。 权利要求书1页 说明书11页 序列表4页 附图14页 CN 114699394 B 2022.09.13 CN 114699394 B 1.USP14抑制剂在制备用于提高肝癌放疗敏感性的药物中的应用， 其特征在于， 所述 USP14抑制剂选自基于USP 14设计的sgRNA， 所述基于USP 14设计的sgRNA的序列选自SEQ  ID  NO： 1‑SEQ ID NO： 5中的一种或多种。权　利　要　求　书 1/1 页 2 CN 114699394 B 2用于肝癌放疗增敏的药物组合物及其应用 技术领域 [0001]本发明属于生物医药 领域， 涉及用于肝癌放疗增敏的药物组合物及其应用。 背景技术 [0002]原发性肝癌 （Primary  Hepatocellular  carcinoma,  PHC） 是常见的恶性肿瘤类 型， 严重威胁人民的生命和健康。 P HC的治疗方法主要包括肝切除术、 肝移 植术、 局部消融治 疗、 放疗、 肝动脉化疗栓塞 （TACE） 及全身治疗等多种手段。 然而， PHC发病隐匿， 确诊时大部 分患者已达中晚期， 并且伴有多发病灶及 并发肝硬化等诸多因素， 能获得手术切除机会的 患者仅占20% ‑30%。 [0003]放射治疗 （放疗） 所用的X （或γ ） 射线是致电离辐射射线， 这些高能射线具有波粒二 象性， 除了有波的性质外， 还具有粒子性， 即光子的性能。 X （ γ ） 光子和原子作用发生能量转 移交换时促使电子被电离发生电离辐 射。 大量的研究已经证明， 电离辐 射的生物效应主要 由对DNA的损伤所致， 一方面， 射线直接导致核酸的碱基发生电离断裂 （直接作用） ； 另一方 面， 由射线与细胞内的其他原子或分子 （主要 是水分子） 相互作用， 产生自由基， 这些自由基 可以扩散一定的距离， 达 到并损伤关键靶DNA （间接作用） 。 [0004]对于肝癌而言， 放疗是针对无手术切除或局部消融治疗适应症患者的一个主要方 法， 可改善局部控制率， 明显延长生存时间； 也可减轻淋巴结、 肺、 骨、 脑或肾上腺转移所致 疼痛、 梗阻或出血等症状； 一部 分无法手术切除的肿瘤放疗后缩小或降期， 可转化为手术切 除。 然而， 由于放疗在杀灭肿瘤细胞的同时， 也会对肝脏正常组织造成损伤， 肝脏放射性损 伤后会造成诸多不利影响， 藉此， 放疗方案的剂量设计就不得超过周围正常组织耐受剂量， 这样就会使肿瘤照射剂量不 足， 最终导致疗效不佳。 因此， 肿瘤 对放疗的敏感性是影响患者 预后的重要因素， 那么， 如何提高放疗敏感性进而减少放疗剂量和次数， 是目前亟需解决的 临床问题。 [0005]随着现代精确放疗技术的迅猛发展， 以三维适形放疗 （3D ‑CRT） 、 调强适形放疗 （IMRT） 与立体定向放疗 （SBRT） 等新技术为代表的放射治疗手段， 联合手术、 肝动脉栓塞化 疗 （TACE） 、 系统性药物及免疫治疗已然成为原发性肝癌肝内或肝外病灶治疗的重要组成部 分。 近年来， 新放疗技术被逐渐应用于PHC的治疗， 其放疗后3年生存率可达30%左右； 经过预 测， 65%的原发性肝癌患者在疾病进展的某一或某些 阶段需要接受放疗。 藉此， NCCN指南及 CSCO指南均推荐放疗 （根治性 或者姑息性） 作为原发性肝癌的标准治疗方案。 具体在放疗剂 量的选择上， 一般采用常规分割放射 （2Gy/天， 5次/周， 总剂量为50 ‑62Gy） 方式， 这种长程小 剂量放疗可以实现对正常肝组织的放 射剂量维持在限量以下， 又能明显杀伤靶区内肿瘤。 [0006]然而， 对于需在短期内明显控制肿瘤进展的患者， 更适用于大分割放射 （5Gy/次， 3 次/周， 总剂量为50Gy） 短程治疗模式， 这种方式会使肿瘤退缩较快， 症状 改善明显， 但是对 正常肝脏的放射损伤较大。 射线对正常肝组织的照射剂量累积到一定程度会造成患者在治 疗期间出现不良反应， 较为严重的直接影响到放疗方案的执行。 另外， 在放疗结束后一部分 患者还会发生 典型的或非典型的放射性肝病 （RILD） ， 以上这些都会给预后带来诸多不利影说　明　书 1/11 页 3 CN 114699394 B 3