(19)国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202210568097.0 (22)申请日 2022.05.24 (71)申请人 中山大学肿瘤防治中心 （中山大 学 附属肿瘤医院、 中山大 学肿瘤研究 所） 地址 510055 广东省广州市东 风东路651号 (72)发明人 夏云飞　丁诗容　黄子璐　 (74)专利代理 机构 广州三环 专利商标代理有限 公司 44202 专利代理师 薛梦 (51)Int.Cl. C12Q 1/6886(2018.01) A61K 45/00(2006.01) A61P 35/00(2006.01) (54)发明名称 基因靶点在制备诊断或治疗胶质瘤药物中 的应用及该 药物 (57)摘要 本发明公开了基因靶点在制备诊断或治疗 胶质瘤药物中的应用及该药物， 涉及生物医药领 域。 本申请发现有2 3个基因未被TCGA数据库发现 或证明为胶质瘤预后相关的差异 基因， 可以作为 鉴定胶质瘤生物学行为的标志物组合。 其中18个 基因高表达时胶质瘤预后结果差， 生存期短， 可 以通过降低该基因的表达水平实现对胶质瘤的 治疗效果； 另外5个基因高表达是胶质瘤预后结 果好， 生存期长， 可 以通过提高该基因的表达水 平以实现对胶质瘤的治疗效果， 有利于后期针对 临床治疗胶质瘤的药物研究。 权利要求书1页 说明书8页 附图6页 CN 114790481 A 2022.07.26 CN 114790481 A 1.一种诊断胶质瘤预后状态的标记物， 其特征在于， 所述标记物为基因靶点， 所述基因 靶点包括DLX5、 WNT4、 H2AFJ、 LTC4S、 C6、 NGF、 RERG、 AF274858.1、 AL355974.3、 NGB、 CASC10、 TMEM141、 PAX7、 NAP1  L6、 NANOS3、 FLJ46906、 DLX6 ‑AS1、 KIAA1324、 AL121759.2、 AL122019.1、 AL161910.1、 AC13215 3.1和AL845472.2基因中的一种或多种。 2.基因靶点在制备诊断或治疗胶质瘤药物中的应用， 其特征在于， 所述基因靶点包括 DLX5、 WNT4、 H2AFJ、 LTC4S、 C6、 NGF、 RERG、 AF274858.1、 AL355974.3、 NGB、 CASC10、 TMEM141、 PAX7、 NAP1  L6、 NANOS3、 FLJ46906、 DLX6 ‑AS1、 KIAA1324、 AL121759.2、 AL122019.1、 AL161910.1、 AC13215 3.1和AL845472.2基因中的一种或多种。 3.如权利要求2所述的基因靶点在制备诊断或治疗胶质瘤药物中的应用， 其特征在于， 所述胶质瘤为胶质母细胞瘤。 4.如权利要求2所述的基因靶点在制备诊断或治疗胶质瘤药物中的应用， 其特征在于， 所述基因靶点包括DLX5、 WNT4、 H2AFJ、 LTC4S、 C6、 NGF、 RERG、 AF274858.1、 AL355974.3、 NGB、 CASC10、 TMEM141、 PAX7、 NAP1  L6、 NANOS3、 FLJ46906、 DLX6 ‑AS1和KIAA1324， 药物用于降低基 因靶点的表达水平。 5.如权利要求2所述的基因靶点在制备诊断或治疗胶质瘤药物中的应用， 其特征在于， 所述基因靶点包括AL12 1759.2、 AL122019.1、 AL1619 10.1、 AC132153.1和AL845472.2， 药物 用于提高基因靶点的表达水平。 6.一种治疗胶质瘤的药物， 其特征在于， 包括用于提高或降低基因靶点表达水平的试 剂， 所述基因靶点包括DLX5、 WNT4、 H2AFJ、 LTC4S、 C6、 NGF、 RERG、 AF274858.1、 AL355974.3、 NGB、 CASC10、 TMEM141、 PAX7、 NAP1  L6、 NANOS3、 FLJ46906、 DLX6 ‑AS1、 KIAA1324、 AL121759.2、 AL122019.1、 AL161910.1、 AC13215 3.1和AL845472.2中的一种或多种。 7.如权利要求6所述的一种 治疗胶质瘤的药物， 其特征在于， 药物包括用于降低基因靶 点表达水平的试剂， 所述基因靶点为DLX5、 WNT4、 H2AFJ、 LTC4S、 C6、 NGF、 RERG、 AF274858.1、 AL355974.3、 NGB、 CASC10、 TMEM141、 PAX7、 NAP1  L6、 NANOS3、 FLJ46906、 DLX6 ‑AS1和KIAA1324 中的一种或多种。 8.如权利要求6所述的一种 治疗胶质瘤的药物， 其特征在于， 药物包括用于提高基因靶 点表达水平的试剂， 所述基因靶点包括AL12 1759.2、 AL122019.1、 AL1619 10.1、 AC132153.1 和AL845472.2中的一种或多种。 9.如权利要求6所述的一种 治疗胶质瘤的药物， 其特征在于， 所述胶质瘤为胶质母细胞 瘤。 10.一种诊断胶质瘤的药物， 其特征在于， 包括用于检测基因靶点表达水平的试剂， 所 述基因靶点包括DLX5、 WNT4、 H2AFJ、 LTC4S、 C6、 NGF、 RERG、 AF274858.1、 AL355974.3、 NGB、 CASC10、 TMEM141、 PAX7、 NAP1  L6、 NANOS3、 FLJ46906、 DLX6 ‑AS1、 KIAA1324、 AL121759.2、 AL122019.1、 AL161910.1、 AC13215 3.1和AL845472.2中的一种或多种。权　利　要　求　书 1/1 页 2 CN 114790481 A 2基因靶点在制备诊断或治疗胶质瘤药物中的应用及该药物 技术领域 [0001]本发明涉及 生物医药领域， 尤其涉及基因靶点在制备诊断或治疗胶质瘤药物中的 应用及该 药物。 背景技术 [0002]原发性脑肿瘤起源于脑实质细胞及其邻近结构， 这些肿瘤在成人和儿童中都有较 高的发病 率以及死亡率。 2017年的统计数据显示， 美国的原发性脑癌和脊髓癌有23880例， 其中3560例为儿童脑癌。 脑肿瘤的发生主要 是由于类似p53这样的肿瘤抑制基因功能缺陷， 从而对细胞周期以及基因修复等生理过程无法起到很好的调控作用。 同样环境因素等原因 也会导致脑肿瘤的发生。 胶质母细胞瘤(Glioblastoma  multiforme， GBM)是最常见的恶性 原发性脑肿瘤， 约占所有胶质瘤的57％， 占所有原发性恶性中枢神经系统肿瘤的48％。 尽管 针对胶质母细胞瘤的包括手术、 放疗、 化疗、 靶向治疗和支持治疗在内的综合治疗模式最近 取得了一定的进展， 但总体预后仍然较差， 能够长期存活下来的患者很少。 美国2011年至 2015年的数据显示， 胶质母细胞瘤的年龄调整年 发病率为每3.21/10万人， 确诊时的平均年 龄为65岁， 75至84岁年龄组的患病率 最高。 [0003]胶质母细胞瘤在老年患者中位生存期<4个月， 高龄、 全身状况欠佳、 肿瘤切除范围 不全都是公认的负面预后因素。 除此之外 GBM也存在一些可以预示患者预后的分子标志物， 比如如异柠檬酸脱氢 酶1(isocitrate  dehydrogenase  1， IDH‑1)和异柠檬酸脱氢酶2(IDH ‑ 2)突变和O6 ‑甲基鸟嘌呤DNA甲基转移酶(O6 ‑methylguanine ‑DNA methyltransferase， MGMT)启动子甲基化、 染色体1p/19q缺失、 表皮生长因子受体(epidermal  growth factor  receptor， EGFR)扩增、 端粒酶逆转录酶(telomerase  reverse transcriptase， TERT)基因 启动子突变、 Notch通路、 miRNAs等。 这些标志物及信号转导通路参与了胶质瘤的发生、 发 展， 对胶质瘤的增殖、 转移、 侵袭等具有明显影响， 可作为临床脑胶质瘤潜在的分子治疗靶 点。 综合治疗手段的进步也使得接受治疗的患者的中位生存期有 所提高， 数据显示， 在美国 确诊的患者1年相对生存率从2000年至2004年的34.4％提高至2005年至2014年的44.6％。 尽管短期生存率有了 很明显的增 加， 但5年 生存率仍然仅为5.8％。 [0004]虽然针对脑肿瘤可以采取化疗、 放疗、 手术治疗等多种治疗方式， 但仍然治疗效果 欠佳。 大多数治疗失败的原因在于这些脑肿 瘤具有独特的分子生物学特征。 2016版 《WHO中 枢神经系统肿瘤分类》 中将分子分型作为神经肿瘤分型 的核心依据， 并结合形态病理学分 型进行综合分型， 表明分子标志在胶质瘤的诊断和治疗过程中都有着重要的作用。 然而除 单个指标外， 目前仍然缺少可以鉴定胶质瘤生物学行为的标志物组合， 因此鉴定和验证更 高效预测胶质瘤预后的标志 物组合有望使得胶质瘤患者获益。 发明内容 [0005]本发明提供了基因靶点在制备诊断或治疗胶质瘤药物中的应用及该药物， 以提供 用于预测胶质瘤预后的标志 物， 可以临床应用于诊断或治疗胶质瘤的药物中。说　明　书 1/8 页 3 CN 114790481 A 3