(19)国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202210583947.4 (22)申请日 2022.05.25 (71)申请人 佛山市晨康生物科技有限公司 地址 528300 广东省佛山市顺德区陈村镇 赤花居委会广隆工业园兴业4路顺联 机械城第17座8层818号 (72)发明人 不公告发明人 　 (74)专利代理 机构 北京路浩知识产权代理有限 公司 11002 专利代理师 张璐 (51)Int.Cl. C07D 519/00(2006.01) A61P 35/00(2006.01) A61K 31/519(2006.01) (54)发明名称 一种噻吩并嘧啶类化合物或其药学上可接 受的盐及其制备方法和应用 (57)摘要 本申请公开了一种噻吩并嘧啶类化合物或 其药学上可接受的盐及其制备方法和应用。 所述 噻吩并嘧啶类化合物结构式如式(I)所示， 本发 明的噻吩并嘧啶类化合物能够对K RAS G12D突变 的肿瘤细胞增殖产生抑制作用。 权利要求书1页 说明书5页 附图1页 CN 114989195 A 2022.09.02 CN 114989195 A 1.一种噻吩并嘧啶类化合物或其药学上可接受的盐， 其特征在于， 所述噻吩并嘧啶类 化合物的结构式如式(I)所示： 2.根据权利要求1所述噻吩并嘧啶类化合物或其药学上可接受的盐的制备方法， 其特 征在于， 包括如下步骤： S1.将化合物1、 2和N， N ‑二异丙基乙胺加入到第一有机溶剂中进行反应得到化 合物3； S2.将化合物3、 4和叔 丁醇钠在第二有机溶剂中进行反应得到化 合物5； S3.在第三有机溶剂中加入化合物5和1 ‑萘硼酸， 在钯催化剂和无机碱的条件下进行反 应得到化 合物6； 化 合物6在酸 性条件下 得到式(I)化 合物； 所述化合物1～6的结构式如下： 3.根据权利要求2所述噻吩并嘧啶类化合物或其药学上可接受的盐的制备方法， 其特 征在于， 所述第一有机溶剂、 第二有机溶剂、 第三有机溶剂分别独立地选自N， N ‑二甲基甲 酰、 甲苯或1， 4 二氧六环。 4.根据权利要求2所述噻吩并嘧啶类化合物或其药学上可接受的盐的制备方法， 其特 征在于， 步骤S3中的所述钯催化剂为四三苯基膦钯或[1， 1 ′ ‑双(二苯基膦)二茂铁]二氯化 钯二氯甲烷络合物。 5.根据权利要求2所述噻吩并嘧啶类化合物或其药学上可接受的盐的制备方法， 其特 征在于， 步骤S3中所述无机 碱为碳酸钠、 碳酸钾或磷酸钾。 6.一种药物组合物， 其特征在于， 包含权利要求1所述噻吩并嘧啶类化合物或其药学上 可接受的盐； 和药 学上可接受的赋 形剂。 7.权利要求1所述的噻吩并嘧啶类化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗或预 防癌症的药物中的应用。权　利　要　求　书 1/1 页 2 CN 114989195 A 2一种噻吩并嘧啶类化合物或其药学上可接受的盐及其制备方 法和应用 技术领域 [0001]本发明属于有机合成技术领域， 尤其涉及 一种噻吩并嘧啶类化合物或其药学上可 接受的盐及其制备 方法和应用。 背景技术 [0002]鼠类肉瘤病毒癌基因(RAS)蛋白是GTP酶家族中的一个重要成员， 包括NRAS，  HRAS 和KRAS。 这些酶在细胞外信号转导， 增殖， 凋亡和分化中起重要作用。 KRAS  与鸟嘌呤三核苷 酸磷酸(GTP)结合为活性构象， 与鸟嘌呤二核苷酸磷酸(GDP)结合为无活性构象。 突变的 KRAS蛋白和GTP紧密结合使KRAS蛋白处于异常 的持续激活构象， 导致下游信号通路持续性 激活。 KRAS抑制剂通过识别突变KRAS， 阻断KRAS/GEF  相互作用， 抑制KRAS下游 效应因子从 而产生抗肿 瘤活性。 然而， 由于体内高水平的  GTP和KRAS与GTP强有力的结合作用力， 导致 靶向KRAS变得非常困难。 此外， KRAS  蛋白是一个狭长的平坦口袋， 这导致了基于KRAS药物 的设计变得困难。 KRAS被称为 “不可成药靶点 ”。 [0003]近年来， 针对KRAS突变的研究主要集中在KRAS  G12C， 针对KRAS  G12D的研究较少。 KRAS G12D抑制剂通过使突变的KRASG12D停留在无活性KRAS ‑GDP构象从而抑制下游蛋 白， 包括RAS‑MEK‑ERK信号通路， 产生 抗肿瘤作用。 发明内容 [0004]本发明旨在至少解决现有技术中存在的上述技术问题之一。 为此， 本发明提供了 一种噻吩 并嘧啶类化 合物或其药 学上可接受的盐。 [0005]本发明还提供了所述噻吩 并嘧啶类化 合物或其药 学上可接受的盐的制备 方法。 [0006]本发明还提供了所述噻吩 并嘧啶类化 合物或其药 学上可接受的盐的应用。 [0007]本发明的第一方面提供了一种噻吩并嘧啶类化合物或其药学上可接受的盐， 所述 噻吩并嘧啶类化 合物的结构式如式( Ⅰ)所示： [0008] [0009]本发明关于噻吩并嘧啶类化合物或其药学上可接受的盐的技术方案， 至少具有以 下有益效果： [0010]本发明的噻吩并嘧啶类化合物能够结合KRAS  G12D,对KRAS  G12D突变的肿瘤增殖 产生抑制作用。 抗肿瘤活性效果 好。说　明　书 1/5 页 3 CN 114989195 A 3