(19)国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202210577389.0 (22)申请日 2022.05.25 (66)本国优先权数据 202110577701.1 2021.0 5.26 CN 202110921678.3 2021.08.12 CN (71)申请人 石药集团中奇制药技 术 （石家庄） 有 限公司 地址 050035 河北省石家庄市高新区中山 东路896号 (72)发明人 李春雷　张晓君　姚雪坤　赫晓林　 李桂霞　祁欢欢　束云　赵媛媛　 陈东健　刘佳慧　 (74)专利代理 机构 北京英赛 嘉华知识产权代理 有限责任公司 1 1204 专利代理师 王达佐　洪欣(51)Int.Cl. A61K 31/337(2006.01) A61K 45/06(2006.01) A61K 47/42(2017.01) A61K 9/51(2006.01) A61K 39/395(2006.01) A61P 35/00(2006.01) A61P 35/04(2006.01) (54)发明名称 多西他赛白蛋白组合物和免疫检查点抑制 剂的组合及用途 (57)摘要 本申请提供多西他赛白蛋白组合物和免疫 检查点抑制剂在治疗肿瘤例如实体瘤， 特别是在 治疗结肠癌、 肝癌、 黑色素瘤和头颈鳞癌中的各 种应用， 包括相关的制药用途、 药物组合物 等。 本 申请的多西他赛白蛋白组合物在临床使用时无 需皮质类固醇预处理， 从而可与免疫检查点抑制 剂高效联用， 产生了协同的抗瘤效果。 权利要求书1页 说明书32页 附图5页 CN 115400115 A 2022.11.29 CN 115400115 A 1.多西他赛白蛋白组合物和免疫检查点抑制 剂在制备用于治疗肿瘤的药物中的用途， 其中所述免疫检查 点抑制剂优选为P D‑1抑制剂或P D‑L1抑制剂。 2.多西他赛白蛋白组合物在制备用于改善免疫检查点抑制剂治疗肿瘤的疗效的药物 中的用途， 其中所述免疫检查 点抑制剂优选为P D‑1抑制剂或P D‑L1抑制剂。 3.用于治疗肿瘤的复方药物或药物组合产品， 其包含多西他赛白蛋白组合物和免疫检 查点抑制剂， 其中所述免疫检查 点抑制剂优选为P D‑1抑制剂或P D‑L1抑制剂。 4.如权利要求1或2所述的用途、 或者权利要求3所述的复方药物或药物 组合产品， 其中 所述多西他赛白蛋白组合物为多西他赛白蛋白纳米粒组合物， 其中所述多西他赛白蛋白纳 米粒的粒径优选为约6 0‑200nm， 更优选为90 ‑150nm， 例如为90 ‑135nm。 5.如权利要求4所述的用途、 或者复方药物或药物 组合产品， 其中所述多西他赛白蛋白 纳米粒组合物中的 白蛋白为人血白蛋白， 优选为酸变性白蛋白， 以及 优选地， 所述白蛋白中 辛酸钠的含量不高于0.12mmol/g蛋白， 更优选不高于0.08mmol/g蛋白， 例如为0.045 ‑ 0.08mmol/g蛋白。 6.如权利要求1 ‑5任一项所述的用途、 或者复方药物或药物组合产品， 其中所述肿瘤为 实体瘤， 优选地， 所述 实体瘤选自唾液腺癌、 食 管癌和食管胃部结合部癌、 未分化甲状腺癌、 卵巢癌、 头颈癌、 结直肠癌、 肝癌、 黑色素瘤、 非小细胞肺癌、 乳腺癌、 胃癌、 肾细胞癌、 胆管 癌、 膀胱癌及尿 路肿瘤、 小细胞肺癌、 胰腺癌、 子宫肿瘤、 鼻咽癌、 口咽癌、 喉咽癌、 喉癌、 口腔 癌、 唇癌、 上颌窦肿瘤、 筛窦肿瘤或骨肿瘤， 更优选地， 所述 实体瘤选自结肠癌、 肝癌、 黑色素 瘤或头颈部鳞状细胞癌， 优选为 黑色素瘤或头 颈部鳞状细胞癌。 7.如权利要求1 ‑6任一项所述的用途、 或者复方药物或药物组合产品， 其中所述药物或 者所述复方药物或药物组合产品被配制成临床可接受的制剂， 优选为注射剂型， 更优选为 液体注射剂、 注射用粉剂或注 射用片剂； 以及 任选地， 所述多西他赛白蛋白组合物和免疫检 查点抑制剂存在于同一制剂中， 或者分别配制为 不同的制剂。 8.如权利要求7所述的用途、 或者复方药物或药物 组合产品， 其中当所述制剂为液体注 射剂时， 以无 水多西他 赛计， 多西他 赛活性成分含量 为3.3‑4.3mg/ml。 9.如权利 要求1‑8任一所述的用途、 或者复方药物或药物组合产品， 其中所述PD ‑1抑制 剂或PD‑L1抑制剂选自重组人源化抗PD ‑1单克隆抗体注射液、 重组抗PD ‑1全人源单克隆抗 体注射液(P D‑1单抗)， A tezolizumab、 Avelumab、 Durvalumab或全人源抗P D‑L1抗体注射液。 10.如权利要求1 ‑9任一所述的用途、 或者复方药物或药物组合产品， 其中所述药物或 者所述复方 药物或药物组合产品还 包含其他的肿瘤治疗剂。权　利　要　求　书 1/1 页 2 CN 115400115 A 2多西他赛白蛋白组合物和免疫检查点抑制剂的组合及用途 [0001]相关申请 [0002]本申请要求于2021年5月26日提交的第20210577701.1号中国专利申请以及于 2021年8月12日提交的第202110921678.3号中国专利申请的优先权， 通过引用的方式将上 述申请的全部内容整体并入本文， 用于所有目的。 技术领域 [0003]本申请属于药物领域， 具体涉及多西他赛白蛋白组合物和免疫检查点抑制剂在制 备用于治疗肿瘤的药物中的用途。 背景技术 [0004]多西他赛是由红豆杉的针叶中提取的非细胞毒性前体(10 ‑去乙酰浆果赤霉素 Ⅲ) 半合成生产所 得， 是紫杉醇类似物， 较紫杉醇有更强的抗肿瘤活性。 [0005]多西他赛水溶性较差， 目前市售制剂为其普通注射液， 最早由赛诺菲开发， 商品名 为 常规给药剂量为每3周给药一次， 静脉输注1h， 剂量为75mg/m2。 然而以 为代表的多西他赛注 射液， 由于配方中使用乙醇和吐温8 0， 容易引发严重的过敏反应， 需要 地塞米松预处理， 患者顺应性差； 此外， 乙醇会影响中枢神经系统， 需要降低输液速度来减 缓中毒症状。 [0006]由于人血白蛋白是人体内源性物质， 具有很好的生物相容性， 可作为疏水性药物 的天然载体， 增加难溶性药物溶解度。 美国Abraxis公司以人血白蛋白作为辅料， 采用乳化 法开发的注射用紫杉醇(白蛋白结合型)(商品名 )于2005年经FDA批准上市， 用 于治疗联合化疗失败的转移性乳腺癌或辅助化疗6个月内复发的乳腺癌， 之后相继获批用 于治疗非小细胞肺癌、 胰腺癌及胃癌(日本)。 [0007] 与紫杉醇注射液 相比， 由于配方中不含可导致严重过敏反 应的溶剂聚氧乙烯蓖麻油， 因此不需要 预先给予抗过敏药物， 并且可以高浓度快速给药， 将 输液时间缩短至30 分钟以内， 显著 提高了患者的顺应性； 由于安全性的提高， 紫杉 醇的给药 剂量从175mg/m2可提高到260～300mg/m2； 中的聚氧乙烯蓖麻油会抑制紫杉醇与 白蛋白的结合， 配方中不含有 聚氧乙烯蓖麻油， 可以更充分利用白蛋白独特的 “gp60‑窖蛋 白‑SPARC”通道使药物向肿瘤区富集， 从而增加疗效。 目前各国科研人员正在尝试使用人血 白蛋白开发其 他药物的白蛋白纳米粒， 如多西他 赛等。 [0008]提高多西他赛白蛋白产品质量， 需要同时考虑其物理稳定性(悬浮液稳定性)和化 学稳定性(多西他赛降解情况和白蛋白多聚体增加情况)。 现有技术 公开的多西他赛白蛋白 组合物， 一种是加入 大量螯合剂作为稳定剂， 以提高产品的物理稳定性， 但是未考察对其化 学稳定性的影响； 另外， 大量的螯合剂提高稳定性的同时形成高渗溶液， 临床使用不便。 另 外一种是需要在产品中加入大量的氨基酸， 可以抑制多西他赛的降解及白蛋白多聚体的增 加， 但未对物理稳定性的影响进行深入研究， 仅提及复溶后悬浮液室温可 稳定8小时以上。 [0009]因此， 找到可以同时保证多西他赛白蛋白组合物的物理稳定性和化学稳定性的方说　明　书 1/32 页 3 CN 115400115 A 3