(19)国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202210583644.2 (22)申请日 2022.05.25 (71)申请人 佛山市晨康生物科技有限公司 地址 528300 广东省佛山市顺德区陈村镇 赤花居委会广隆工业园兴业4路顺联 机械城第17座8层818号 (72)发明人 不公告发明人 　 (74)专利代理 机构 北京路浩知识产权代理有限 公司 11002 专利代理师 张璐 (51)Int.Cl. C07D 401/04(2006.01) C07D 401/14(2006.01) A61P 35/00(2006.01) (54)发明名称 一种含氮衍生物为Linker的HDA C8降解剂其 制备方法和应用 (57)摘要 本发明涉及医药化学领域， 具体涉及一种含 有式(I)所示结构的含氮衍生物为Linker的 HDAC8降解剂， 能够选 择性降解癌 细胞中的HDA C8 蛋白。 因此， 可作为一种有效的组蛋白去乙酰化 酶降解剂。 权利要求书1页 说明书11页 附图11页 CN 114890989 A 2022.08.12 CN 114890989 A 1.式(I)所示 化合物或其药 学上可接受的盐、 异构体、 溶剂合物或前 药： 2.权利要求1所述 化合物在治疗与HDAC活性或表达量相关疾病的药物中应用。 3.根据权利要求2所述的应用， 其特征在于， 所述HDAC活性或表达量包括HDAC1、 HDAC3、 HDAC6、 HDAC8中的至少一种； 优选 HDAC8。权　利　要　求　书 1/1 页 2 CN 114890989 A 2一种含氮 衍生物为Linker的HDAC8降解剂其制备方 法和应用 技术领域 [0001]本发明属于医药化学领域， 具体涉及一种含氮衍生物为Linker的异 羟肟酸类化合 物及其用途。 背景技术 [0002]组蛋白去乙酰化酶(HDACs)是一类能够催化 组蛋白或非组蛋白中的N ‑乙酰赖氨酸 残基上乙酰基去除的酶家族。 到目前为止， 已鉴定出18种HDAC亚型， 并将其分为四个大类。 HDAC在基因调控、 转录、 细胞增殖以及分化等过程中都发挥着 重要作用。 因此在过去十年中 对于HDAC抑制剂的研究得到了人们的广泛关注， 基于此， HDAC抑制剂被认 为对于癌症、 炎症 以及神经系统等疾病具有 治疗潜力。 [0003]迄今为止已有5种HDAC抑制剂被批准上市， 均为非选择性的泛抑制剂。 由于缺乏选 择性， 其在治疗过程中存在多种不良反应， 如腹泻、 白细胞以及血小板减少等。 这些问题在 一定程度上限制了其使用范围。 因此开 发具有亚型选择性的HDAC抑制剂有望克服现有 药物 存在缺陷。 HDAC8是一种I类HDAC， 主要位于细胞核中， 越来越多的证据表明HDAC8异常表达 在许多疾病中发挥关键作用， 例如 T细胞淋巴瘤、 神经母细胞瘤等。 在过去十年中， 一系列的 HDAC8抑制剂被 研究人员开发出来。 [0004]最近， 蛋白降解靶 向嵌合体(PROTACs)作为一种有效的蛋白降解技术引起了人们 的广泛关注。 PROTACs是一种由E3泛素连接酶配体、 靶蛋白配体(POI)以及两者中间的接头 三部分组成的双功能分子。 PROTACs能够与POI以及E3泛素连接酶结合形成三元体复合物， 进而通过泛素蛋白酶体系统促进靶蛋白降解。 迄今为止PROTACs已应用于许多疾病相关蛋 白的降解， 例如AR、 BET、 BTK等蛋白受体。 [0005]相较于传统小 分子抑制剂， PROTACs优势主要体现在靶向性更强， 在微量条件下便 可发挥作用， 安全性更高等方面。 基于以上研究， 开 发和寻找 一种有效的PROTAC 分子能够克 服传统小分子药物缺陷， 获得 更好的治疗效果。 发明内容 [0006]本发明旨在至少解决上述现有技术中存在的技术问题之一。 为此， 本发明提出一 种含有式(I)所示结构的含氮衍生物为Linker的异羟肟酸类化合物及其制备方法和用途， 所述化合物可选择性降解HDAC8蛋白。 [0007]本发明的第一方面， 提供式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐、 异构体、 溶剂 合物或前 药：说　明　书 1/11 页 3 CN 114890989 A 3