(19)国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202210588226.2 (22)申请日 2022.05.26 (66)本国优先权数据 202210161502.7 202 2.02.22 CN (71)申请人 郑州大学第一附属医院 地址 450052 河南省郑州市二七区建 设东 路50号 申请人 山东新时代药业有限公司 (72)发明人 乔兵兵　宋浩森　 (51)Int.Cl. A61K 9/107(2006.01) A61K 31/7068(2006.01) A61K 47/36(2006.01) A61K 47/69(2017.01) A61P 35/00(2006.01) (54)发明名称 一种盐酸吉西他滨壳聚糖胶束及其制备方 法 (57)摘要 本发明公开了一种盐酸吉西他滨壳聚糖胶 束及其制备方法， 所述胶束包含盐酸吉西他滨与 壳聚糖‑脱氧胆酸， 所述壳聚糖分子量为2kD～ 40kD， 其中盐酸吉西他滨与壳聚糖 ‑脱氧胆酸的 重量份之比为1:5 ‑50， 本发明通过壳聚糖 ‑脱氧 胆酸胶束载药体将盐酸吉西他滨有效负载， 提升 载药量， 降低产品中杂质含量， 同时增强产品稳 定性， 显著提升盐酸吉西他滨对癌症细胞的抑制 效果。 权利要求书1页 说明书9页 CN 114788811 A 2022.07.26 CN 114788811 A 1.一种盐酸吉西他滨壳聚糖胶束， 其特征在于， 所述胶束包含盐酸吉西他滨与壳聚糖 ‑ 脱氧胆酸， 所述壳聚糖 分子量为2 kD～40kD， 其中以吉西他滨计算， 盐酸吉西他滨与壳聚糖 ‑ 脱氧胆酸的重量份之比为1:5 ‑50。 2.根据权利要求1所述的盐酸吉西他滨壳聚糖胶束， 其特征在于， 所述胶束还包含磷脂 和水， 其中各组成的重量份为： 3.根据权利要求1所述的盐酸吉西他滨壳聚糖胶束， 其特 征在于， 所述胶束还 包含磷脂和水， 其中各组成的重量份为： 4.根据权利要求1所述的盐酸吉西他滨壳聚糖胶束， 其特 征在于， 所述胶束还 包含磷脂和水， 其中各组成的重量份为： 5.根据权利要求2 ‑4所述的盐酸吉西他滨壳聚糖胶束， 其特征在于， 所述磷脂为卵磷 脂、 鞘磷脂、 大豆磷脂以及磷酸甘油酯。 6.根据权利要求1所述的盐酸吉西他滨壳聚糖胶束， 其特征在于， 所述胶束能够制备成 片剂、 胶囊、 固体分散剂或冻干粉针剂。 7.根据权利要求1所述的盐酸吉西他滨壳聚糖胶束， 其特征在于， 所述胶束的制备方法 包括如下步骤： 1)取壳聚糖溶解在去离子水中， 将脱氧胆酸与碳二亚胺溶解于无水乙醇中， 搅拌、 混匀 得缩合产物溶 液备用； 2)将盐酸吉西他滨溶于水 溶液中、 搅拌均匀得盐酸吉西他滨溶 液； 3)将步骤2)所得盐酸吉西他滨溶液缓慢加入到步骤1)所得溶液中， 搅拌、 混匀， 用透析 袋透析， 透析 液离心、 微 孔滤膜过 滤得载药的盐酸吉西他滨胶束。 8.根据权利要求1所述的盐酸吉西他滨壳聚糖胶束在制备治疗乳腺癌、 卵 巢癌、 非小细 胞癌、 胃癌或胰腺癌的药物中的应用。权　利　要　求　书 1/1 页 2 CN 114788811 A 2一种盐酸吉西他滨壳聚糖胶束及其制备方 法 技术领域 [0001]本发明涉及西药制剂技术领域， 具体为一种盐酸吉西他滨壳聚糖胶束及其制备方 法。 背景技术 [0002]抗肿瘤药物由于缺乏体内分布的特异性， 在正常组织分布较多， 致使毒性作用显 著。 肿瘤组织血管内皮细胞间隙大， 对生物大分子和纳米颗粒的渗透性增强， 同时肿瘤组织 淋巴循环差， 使渗透进入肿瘤的生物大分子及纳米颗粒滞 留增强， 称为增强渗透和滞 留效 应。 [0003]吉西他滨的英文名称为Gemcitabine， 简称GEM， 为抗肿瘤化合物， 化学名称为2 ‑脱 氧‑2,2‑二氧胞苷盐酸盐， 为一线核苷类抗肿瘤药物， 在临床上主要用于治疗胰腺癌和乳 腺 癌等多种抗肿瘤 疾病， Gem进入细胞后经脱氧胞嘧啶核苷激酶磷酸化， 转化成具有活性的二 磷酸核苷及三磷酸核苷来发挥抗肿瘤作用。 [0004]1996年美国FDA批准了美国Lily公司生产的盐酸吉西 他滨作为治疗胰腺癌的一线 药物。 1998年批准作为治疗非小细胞肺癌药。 1999年我国批准进口盐酸吉西他滨抗肿瘤药 物， 国产仿制产品与20 03年批准上市。 [0005]吉西他滨作为抗肿瘤药物具有体内易失活， 不能口服以及无靶向性的缺陷， 介于 其单独使用的局限性， 在实际使用过程中吉西他滨通常与其他抗肿瘤药物联合使用。 目前 吉西他滨主要用于胰腺癌与乳腺癌的治疗， 在进 行胃癌相关治病的治疗时仅仅为联合用药 中的一种。 [0006]吉西他滨自身性质的缺陷导致其通常以冻干粉针剂的形式注射给药， 目前为提高 其体内存活率技术人员进 行不断的探索， 其中吉西他滨脂质体曾被用于吉西他滨的载药系 统来提高其体内的存活率， [0007]指质体是一种由脂双分子层构成， 其中包着水性内相。 因为它的双亲待性,脂质体 可作为载体包封大量不同物理化学性质的药物， 另外,脂质体能保护被包封的药物避免外 部因素(如光、 pH以及等)的破坏,因此,脂质体 被认为是最有前途的药物 送系统。 [0008]但脂质体注射进入血液循环后,会被网状内皮系统(RES)从血中快速清除。 为了解 决这一问题,人们研发了立体稳定指质体,这种脂质体不易被RES所发现和指获,比传统脂 质体在体内循环时间更长,称为长循环脂质体或隐形脂质体， [0009]但是因为吉西他滨分子量较小容易从脂质体的空隙中渗出， 导致吉西他滨脂质体 的稳定性和临床效率降低。 [0010]专利CN201910324103.6公开了一种叶酸介导的靶向双载药共聚物胶束及其制备 方法和应用， 该共聚物胶 束是由分别接枝紫杉 醇、 吉西他滨和叶酸的聚谷氨酸， 再与聚赖氨 酸静电自组装所 形成的纳米粒子 。 该制备方法复杂， 不 易规模化工业 生产。 [0011]专利CN201611231188.6提供一种 可载化疗药吉西他滨的聚乙烯醇栓塞微球合成 方法， 该方法通过研究合成反应的配方， 以增加微球对吉西他滨的载药量。 该方法虽然能通说　明　书 1/9 页 3 CN 114788811 A 3