(19)国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202210578996.9 (22)申请日 2022.05.26 (71)申请人 中山大学 地址 510275 广东省广州市海珠区新港西 路135号 (72)发明人 熊小峰　张小雷　宋振东　娄林林　 陈新滋　 (74)专利代理 机构 广州市华学知识产权代理有 限公司 4 4245 专利代理师 苏运贞 (51)Int.Cl. C07D 519/00(2006.01) A61P 35/00(2006.01) A61K 31/519(2006.01) (54)发明名称 嘧啶并吡咯类KRAS抑制剂及其制备方法与 应用 (57)摘要 本发明公开了一种嘧啶并吡咯类KRAS抑制 剂及其制备方法与应用。 该抑制剂是如通式( Ⅰ) 所示的嘧啶并吡咯类衍生物、 其立体异构体、 稳 定的同位素衍生物或其药学上可接受盐。 该抑制 剂对含KRAS G12C突变的细胞具有有效的抑制作 用， 因此具有较大的潜力。 权利要求书5页 说明书26页 附图1页 CN 114907387 A 2022.08.16 CN 114907387 A 1.一种嘧啶并吡咯类KRAS抑制剂， 其特征在于： 是如通式( Ⅰ)所示的嘧啶并吡咯类衍生 物、 其立体异构体、 稳定的同位素衍 生物或其药 学上可接受盐， 通式( Ⅰ)的结构如下 所示： 其中： X选自CH2、 O、 S或NH； X1选自羰基或磺酰基； 环A缺失或选自芳基、 杂芳基、 杂环基或环烷基； R选自氢、 卤素、 羟基、 巯基、 氰基、 烷基、 卤代烷基、 烷氧基、 卤代烷氧基、 环烷基、 杂环 基、 芳基或杂芳基； R1选自氢、 卤素、 羟基、 巯基、 氰基、 烷基、 卤代烷基、 烷氧基、 卤代烷氧基、 环烷基、 杂环 基、 芳基或杂芳基； R2选自氢、 卤素、 羟基、 巯基、 氰基、 烷基、 卤代烷基、 烷氧基、 卤代烷氧基、 环烷基、 杂环 基、 芳基或杂芳基； R3选自烷基、 卤代烷基、 环烷基、 卤代 环烷基、 烯基、 卤代 烯基、 杂环基、 芳基或杂芳基； R4选自氢、 烷基、 卤代烷基、 烷氧基、 卤代烷氧基、 环烷基、 杂环基、 芳基或杂芳基。 2.根据权利要求1所述的嘧啶并吡咯类KRAS抑制剂， 其特 征在于： 所述的环 A选自C6‑10芳基、 5‑10元杂芳基或9 ‑14元稠合杂环芳基； 所述的R选 自选自氢、 卤素、 羟基、 巯基、 氰基、 C1‑6烷基、 C1‑6卤代烷基、 C1‑6烷氧基或C1‑6 卤代烷氧基； 所述的R1选自选自氢、 卤素、 羟基、 巯基、 氰基、 C1‑6烷基、 C1‑6卤代烷基、 C1‑6烷氧基、 C1‑6卤 代烷氧基； 所述的R2选自选自氢、 卤素、 羟基、 巯基、 氰基、 C1‑6烷基、 C1‑6卤代烷基、 C1‑6烷氧基、 C1‑6卤 代烷氧基； 所述的R3选自C1‑6烷基、 C1‑6卤代烷基、 C3‑6环烷基、 C3‑6卤代环烷基、 C1‑4烯基、 C1‑4卤代烯 基、 C4‑8杂环基、 C6‑10芳基或5‑10元杂芳基； 所述的R4选自氢、 C1‑6烷基、 C1‑6卤代烷基、 C1‑6烷氧基、 C1‑6卤代烷氧基、 C1‑6环烷基、 C1‑6卤 代环烷基。 3.根据权利要求2所述的嘧啶并吡咯类KRAS抑制剂， 其特 征在于： 所述的环 A是如下所示的基团： 权　利　要　求　书 1/5 页 2 CN 114907387 A 2所述的R为氢、 甲基、 氰甲基( ‑CH2‑CN)或羟甲基( ‑CH2‑OH)； 所述的R1为氢、 氯、 甲基、 羟基或三氟甲基； 所述的R2为氢、 氟或甲基； 所述的R3为乙烯基、 氟 ‑乙烯基、 氯甲基或环丙基； 所述的R4为以下基团： ‑H、‑CH3、‑CH2‑CH3或 4.根据权利要求3所述的嘧啶并吡咯类KRAS抑制剂， 其特征在于： 所述的嘧啶并吡咯类 KRAS抑制剂为如下 结构的化 合物： 权　利　要　求　书 2/5 页 3 CN 114907387 A 3