(19)国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202210589093.0 (22)申请日 2022.05.26 (71)申请人 东南大学 地址 210096 江苏省南京市玄武区新 街口 街道四牌楼 2号 (72)发明人 陈宝安　周芳　李新松　王韬　 张浩　张一　周卢琨　刘爽　 (74)专利代理 机构 北京同辉知识产权代理事务 所(普通合伙) 11357 专利代理师 陈天林 (51)Int.Cl. A61K 47/69(2017.01) A61K 31/69(2006.01) A61P 35/00(2006.01) (54)发明名称 硼替佐米包封剂、 制备方法、 硼替佐米脂质 体制剂及应用 (57)摘要 本公开属于药物载体领域， 公开硼替佐米包 封剂、 制备方法、 硼替佐米脂质体制剂及应用， 采 用氢化大豆卵磷脂、 胆固醇和二硬脂酸磷脂酰乙 醇胺‑聚乙二醇为原料， 以乙醇注入法制备脂质 体； 并将脂质膜溶于65℃的无水乙醇中， 在65℃ 下制成10％(v/v)的混合物， 然后将其注入65℃ 的水相中， 将脂质体通过聚碳酸酯薄膜滤膜挤出 以减小脂质体粒径， 再经透析以去除乙醇、 脂外 乙酸和甘露醇， 最后将脂质体制剂与硼替佐米孵 育过夜制得硼替佐米脂质体制剂。 采用乙醇注入 法制备脂质体操作简便， 脂质体中甘露醇的两个 羟基能够与硼替佐米的硼酸发生共价反应， 从而 提高脂质体制剂中的硼替佐米的包封率， 将脂质 体通过100nm聚碳酸酯薄膜滤膜挤出减小了脂质 体粒径。 权利要求书2页 说明书5页 附图2页 CN 114887079 A 2022.08.12 CN 114887079 A 1.一种硼替佐米包封剂， 包封剂为脂质体制剂， 其特征在于， 所述脂质体制剂包括： 氢 化大豆卵磷脂、 胆固醇和二硬脂酸磷脂酰乙醇胺 ‑聚乙二醇为原料， 以乙醇注入法制备脂质 体， 将脂质膜溶于65℃的无水乙醇中， 在65℃下制成10％(v/v)的混合物， 将混合物注入65 ℃的水相， 形成乳白色悬浮液的粗制脂质体， 水相为 150mM醋酸和150mM甘露醇的混合体； 将 脂质体减小脂质体粒径后， 去除 乙醇、 脂外乙酸和甘露醇， 获得产物。 2.一种硼替佐米包封剂的制备方法， 包封剂为脂质体制剂， 其特征在于， 所述脂质体制 剂制备包括： 氢化大豆卵磷脂、 胆固醇和二硬脂酸磷脂酰乙醇胺 ‑聚乙二醇为原料， 以乙醇 注入法制备脂质体， 将脂质膜溶于65℃无水乙醇中， 在65℃下制成10％(v/v)的混合物， 将 混合物注入65℃的水相， 形成乳白色悬浮液的粗制脂质体， 水相为150mM醋酸和150mM甘露 醇的混合体； 将脂质体减小脂质体粒径后， 去除 乙醇、 脂外乙酸和甘露醇， 获得产物。 3.根据权利要求1所述的硼替佐米包封剂或者根据权利要求2所述的硼替佐米包封剂 的制备方法制备的硼替佐米包封剂， 其特征在于， 氢化大豆卵磷脂、 胆固醇和二硬脂酸磷脂 酰乙醇胺 ‑聚乙二醇的摩尔比为(5 0‑60)： (35‑45)： (5)。 4.根据权利要求1所述的硼替佐米包封剂或者根据权利要求2所述的硼替佐米包封剂 的制备方法制备的硼替佐米包封剂， 其特征在于， 以乙醇注入法制备脂质体， 包括氢化大豆 卵磷脂、 胆固醇和二硬脂酸磷脂酰乙醇胺 ‑聚乙二醇加入乙醇中， 充分搅拌至混合均匀得到 混合液A； 将混合液A注入已加热至45 ‑55℃的磷酸盐缓冲溶液中， 搅拌至 乙醇除尽为止， 得到脂 质膜； 磷酸盐缓冲溶 液中磷酸盐浓度为10m mol/L。 5.根据权利要求1所述的硼替佐米包封剂或者根据权利要求2所述的硼替佐米包封剂 的制备方法制备的硼替佐米包封剂， 其特征在于， 通过透析膜将脂质体减小脂质体粒径， 所 述透析膜的截留分子量3.5kDa， 透析温度为20 ‑30℃。 6.一种硼替佐米包封剂的制备方法， 包封剂为脂质体制剂， 其特征在于， 所述脂质体制 剂制备包括： 氢化大豆卵磷脂、 胆 固醇和二硬脂酸磷脂酰乙醇胺 ‑聚乙二醇加入乙醇中， 充分搅拌至 混合均匀得到混合液A， 氢化大豆卵磷脂、 胆固醇和二硬脂酸磷脂酰乙醇胺 ‑聚乙二醇的摩 尔比为(5 0‑60)： (35‑45)： (5)； 将混合液A注入已加热至45 ‑55℃的磷酸盐缓冲溶液中， 搅拌至 乙醇除尽为止， 得到脂 质膜； 将脂质膜溶于65℃无水乙醇中， 在65℃下制成10 ％(v/v)的混合物， 将 混合物注入65℃ 的水相， 形成乳白色悬浮液的粗制脂质体， 水相为15 0mM醋酸和15 0mM甘露醇的混合体； 将粗制脂质体通过100 ‑120nm聚碳酸酯薄膜滤膜挤出， 重复10 ‑15次， 获得挤出后的粗 制脂质体； 将挤出后的粗制脂质体用透析膜在下用磷酸盐缓冲溶液透析40 ‑50h， 去除乙醇、 脂外 乙酸和甘露醇， 得到产物。 7.一种根据权利要求1 ‑6任一所述的硼替佐米包封剂应用于硼替佐米的包封 。 8.一种硼替佐米脂质体制 剂， 其特征在于， 硼替佐米与根据权利要求1 ‑6任一所述的硼 替佐米包封剂进行孵育， 直至硼替佐米装载在所述硼替佐米包封剂 中， 除去游离的硼替佐权　利　要　求　书 1/2 页 2 CN 114887079 A 2米获得。 9.根据权利要求8所述的硼替佐米脂质体制剂， 其特征在于， 孵育过程中， 硼替佐米浓 度为350‑450 μg/mL。 10.根据权利要求8所述的硼替佐米脂质体制剂在治疗多发性骨髓瘤的试剂中应用。权　利　要　求　书 2/2 页 3 CN 114887079 A 3