(19)国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202210588137.8 (22)申请日 2022.05.26 (71)申请人 南通大学 地址 226019 江苏省南 通市崇川区啬园路9 号 (72)发明人 丁月　马宇轩　朱吕明　 (74)专利代理 机构 南京经纬专利商标代理有限 公司 32200 专利代理师 强萌 (51)Int.Cl. A61K 47/69(2017.01) A61K 41/00(2020.01) A61K 31/704(2006.01) C07C 51/41(2006.01) C07C 59/66(2006.01)A61P 35/00(2006.01) (54)发明名称 一种基于阴离子水溶性联苯拓展型柱[6]芳 烃的超分子聚肽纳米药物及其制备方法和应用 (57)摘要 本发明公开了一种基于阴离子水溶性联苯 拓展型柱[6]芳烃的超分子聚肽纳米药物及其制 备方法和应用， 该超分子聚肽纳米药物由阴离子 水溶性联苯拓展型柱[6]芳烃、 吡啶 ‑聚(L‑半胱 氨酸)‑S‑亚硝基、 阿霉素和吲哚菁绿制备而成； 阴离子水溶性联苯拓展型柱[6]芳烃的结构式如 式Ⅰ所示； 吡啶 ‑聚(L‑半胱氨酸) ‑S‑亚硝基的结 构式如式 Ⅲ所示。 本发明的超分子聚肽纳米药物 可用于同时输送化疗药物阿霉素与光热转换剂 吲哚菁绿。 在近红外光照射下， 吲哚菁绿吸收光 能转换成热能， 同时热能使纳米药物释放出NO， 逆转肿瘤的多药耐药性， 协同促进阿霉素的化疗 效果， 形成光热治疗 ‑NO气体治疗 ‑化疗的三重协 同治疗。 权利要求书2页 说明书6页 附图2页 CN 114939177 A 2022.08.26 CN 114939177 A 1.一种基于阴离子水溶性联苯拓展型柱[6]芳烃的超分子聚肽纳米药物， 其特征在于， 所述超分子聚肽纳米药物由阴离子水溶性联苯拓展型柱[6]芳烃、 吡啶 ‑聚(L‑半胱氨酸) ‑ S‑亚硝基、 阿霉素和吲哚菁绿制备而成； 所述阴离 子水溶性联苯拓展型柱[6]芳烃的结构式如下式 Ⅰ所示： 所述吡啶 ‑聚(L‑半胱氨酸) ‑S‑亚硝基的结构式如下式 Ⅲ所示： 2.权利要求1所述的一种基于阴离子水溶性联苯拓展型柱[6]芳烃的超分子聚肽纳米 药物的制备 方法， 其特 征在于， 包括以下步骤： 步骤1)制备 阴离子水溶性联苯拓展型柱[6]芳烃； 步骤2)制备吡啶 ‑聚(L‑半胱氨酸) ‑S‑亚硝基； 步骤3)将吡啶 ‑聚(L‑半胱氨酸) ‑S‑亚硝基、 阿霉素、 吲哚菁绿溶于N,N ‑二甲基甲酰胺 中， 搅拌3h后滴加阴离子水溶性联苯拓展型柱[6]芳烃的去离子水溶液， 再次搅拌48h后经 透析得到所述基于阴离 子水溶性联苯拓展型柱[6]芳烃的超分子聚肽 纳米药物。 3.根据权利要求2所述的一种基于阴离子水溶性联苯拓展型柱[6]芳烃的超分子聚肽 纳米药物的制备方法， 其特征在于， 步骤2)所述制备吡啶 ‑聚(L‑半胱氨酸) ‑S‑亚硝基的过 程如下式 Ⅳ所示： 具体为： 步骤a)首先制 备1‑(4‑氨基丁基)吡啶六氟磷酸盐和S ‑邻硝基苄基 ‑L‑半胱氨酸； 在手 套箱中， 取1 ‑(4‑氨基丁基)吡啶六氟磷酸盐7.5mg， 溶1mL无水的N,N ‑二甲基甲酰胺中， 再加 入S‑邻硝基苄基 ‑L‑半胱氨酸200mg， 室温反应48h后， 将反应液沉降在8mL无水乙醚中， 再离 心， 重复3次， 真空干燥24h得到白色固体； 步骤b)取步骤a)得到的白色固体50mg溶解在100mL体积比为4:1的无水N,N ‑二甲基甲权　利　要　求　书 1/2 页 2 CN 114939177 A 2酰胺/无水乙腈的混合溶剂中， 配制成0.5mg/mL浓度的溶液， 置于UV  LED灯下光照12h， 使聚 合物中的邻硝基苄基发生光解， 完全从聚合物骨架上脱落； 光照结束后， 将溶液浓缩至3 mL， 再沉降于25mL的无 水乙醚中并离心， 重复3次后， 真空干燥得到 黄色固体； 步骤c)取步骤b)得到的黄色固体120.0mg溶解在2mL  N,N‑二甲基甲酰胺中， 然后加入 80 μL亚硝酸叔丁酯， 于室温避光搅拌反应24h； 反应结束后， 将反应液沉降于无水乙醚中并 离心， 重复3次后， 避光快速真空干燥得到产物吡啶 ‑聚(L‑半胱氨酸) ‑S‑亚硝基。 4.根据权利要求3所述的一种基于阴离子水溶性联苯拓展型柱[6]芳烃的超分子聚肽 纳米药物的制备 方法， 其特 征在于， 步骤b)所述UV  LED灯的波长为3 65nm， 功率 为150W。 5.根据权利要求2所述的一种基于阴离子水溶性联苯拓展型柱[6]芳烃的超分子聚肽 纳米药物的制备方法， 其特征在于， 步骤3)所述吡啶 ‑聚(L‑半胱氨酸) ‑S‑亚硝基浓度为 7.0mg/mL； 所述阿霉素的浓度为3.0mg/mL； 所述吲哚菁绿的浓度为3.0mg/mL； 所述阴离子水 溶性联苯拓展型柱[6]芳烃的浓度为0.09mg/mL； 所述N,N ‑二甲基甲酰胺溶剂与水的体积比 为1:30。 6.根据权利要求2所述的一种基于阴离子水溶性联苯拓展型柱[6]芳烃的超分子聚肽 纳米药物的制备方法， 其特征在于， 步骤3)所述透析的方式为： 用分子量300的透析袋， 去离 子水500mL×1次/8h， 透析24h 。 7.权利要求1所述的一种基于阴离子水溶性联苯拓展型柱[6]芳烃的超分子聚肽纳米 药物在制备抗肿瘤药物中的应用。 8.根据权利要求7 所述的应用， 其特 征在于， 所述 抗肿瘤药物为 抗乳腺癌药物。 9.根据权利要求8所述的应用， 其特征在于， 所述基于阴离子水溶性联苯拓展型柱[6] 芳烃的超分子聚肽纳米药物中， 阿霉素系化疗， 吲哚菁绿系光热治疗， 吡啶 ‑聚(L‑半胱氨 酸)‑S‑亚硝基系NO气体治疗， 光热治疗、 NO气体治疗和化疗三 者协同治疗。权　利　要　求　书 2/2 页 3 CN 114939177 A 3