(19)国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202210582327.9 (22)申请日 2022.05.26 (71)申请人 沈阳药科大学 地址 117004 辽宁省本溪市高新 技术产业 开发区华佗大街26号 (72)发明人 胡春　谢倩　沈燕妮　梁建辉　 王译聆　吴阳灿　李乐瑢　侯世澄　 刘晓平　 (74)专利代理 机构 沈阳东大知识产权代理有限 公司 21109 专利代理师 宁佳 (51)Int.Cl. C07D 239/545(2006.01) A61K 31/5377(2006.01) A61P 35/00(2006.01) (54)发明名称 N-(1,2,3,6-四氢嘧啶-4-基)-2-苯基乙酰 胺类化合物及其制备与应用 (57)摘要 本发明的N ‑(1,2,3,6 ‑四氢嘧啶 ‑4‑基)‑2‑ 苯基乙酰胺类化合物及其制备与应用， 属于医药 技术领域， 具体用于制备抗肿瘤药物。 所述的N ‑ (1,2,3,6 ‑四氢嘧啶 ‑4‑基)‑2‑苯基乙酰胺类化 合物结构通式如式(I)所示： n＝2,3； R1为甲基或 氟； R2、 R3与各自相连的氮原子组成二甲氨基或 吗啉‑4‑基； R4为氢或2,4,5 ‑三氟。 本发明化合物 的合成方法简便， 适于工业化生产， 生物活性测 试显示此类化合物具有抗肿瘤活性， 可应用于抗 肿瘤药物中。 权利要求书2页 说明书10页 CN 114957137 A 2022.08.30 CN 114957137 A 1.一种如式I所示的N ‑(1,2,3,6 ‑四氢嘧啶 ‑4‑基)‑2‑苯基乙酰胺类化合物、 其前体药 物和药物活性代谢物， 及其药 学上可接受的盐， 其特 征在于， 所述式I结构为： n＝2,3； R1为氢、 C1‑C4烷基、 卤素取代的C1 ‑C4烷基、 C1 ‑C4烷氧基、 卤素取代的C1 ‑C4烷氧基或卤 素； R2、 R3各自独立 地为C1‑C3烷基， 或R2、 R3与各自相连的氮 原子组成吗啉环； R4为氢或卤素； R1和R4为一个或多个。 2.根据权利要求1所述的N ‑(1,2,3,6 ‑四氢嘧啶 ‑4‑基)‑2‑苯基乙酰胺类化合物、 其前 体药物和药物活性代谢物， 及其药 学上可接受的盐， 其特 征在于， 式I中： R1为甲基或氟； R2、 R3与各自相连的氮 原子组成二甲氨基或吗啉 ‑4‑基； R3为氢或2,4,5 ‑三氟。 3.根据权利要求2所述的N ‑(1,2,3,6 ‑四氢嘧啶 ‑4‑基)‑2‑苯基乙酰胺类化合物、 其前 体药物和药物活性代谢物， 及其药学上可接受的盐， 其特征在于， 所述化合物 为如下化合物 中任一个： N‑(2,6‑二氧代‑1,3‑二对甲苯基 ‑1,2,3,6 ‑四氢嘧啶 ‑4‑基)‑N‑[3‑(吗啉‑4‑基)丙 基]‑2‑苯基乙酰胺； N‑(2,6‑二氧代‑1,3‑二对甲苯基 ‑1,2,3,6 ‑四氢嘧啶 ‑4‑基)‑N‑[3‑(吗啉‑4‑基)丙 基]‑2‑(2,4,5‑三氟苯基)乙酰胺； N‑[2‑(二甲氨基)乙基] ‑N‑(2,6‑二氧代‑1,3‑二对甲苯基 ‑1,2,3,6‑四氢嘧啶 ‑4‑基)‑ 2‑苯基乙酰胺； N‑(2,6‑二氧代‑1,3‑二间甲苯基 ‑1,2,3,6 ‑四氢嘧啶 ‑4‑基)‑N‑[3‑(吗啉‑4‑基)丙 基]‑2‑苯基乙酰胺； N‑(2,6‑二氧代‑1,3‑二间甲苯基 ‑1,2,3,6 ‑四氢嘧啶 ‑4‑基)‑N‑[3‑(吗啉‑4‑基)丙 基]‑2‑(2,4,5‑三氟苯基)乙酰胺； N‑(1,3‑双(4‑氟苯基)‑2,6‑二氧代‑1,2,3,6‑四氢嘧啶 ‑4‑基)‑N‑[3‑(吗啉‑4‑基)丙 基]‑2‑苯基乙酰胺。 4.一种药物 组合物， 其特征在于， 所述药物 组合物包括作为活性成分的权利要求1 ‑3任 一项所述的N ‑(1,2,3,6 ‑四氢嘧啶 ‑4‑基)‑2‑苯基乙酰胺类化合物、 其前体药物和药物活性 代谢物， 及其药 学上可接受的盐中任何一个的化 合物和药 学上可接受的载体或稀释剂。 5.根据权利要求4所述的药物 组合物， 其特征在于， 所述的药物 组合物为一种抑制丝裂权　利　要　求　书 1/2 页 2 CN 114957137 A 2原活化蛋白激酶的药物组合物。 6.一种权利要求3所述的N ‑(1,2,3,6 ‑四氢嘧啶 ‑4‑基)‑2‑苯基乙酰胺类化合物、 其前 体药物和药物活性代谢物， 及其药学上可接受的盐 的制备方法， 其特征在于， 所述的N ‑(1, 2,3,6‑四氢嘧啶 ‑4‑基)‑2‑苯基乙酰胺类化 合物制备路线如下： 7.一种权利要求1 ‑3任一项所述的N ‑(1,2,3,6 ‑四氢嘧啶 ‑4‑基)‑2‑苯基乙酰胺类化合 物、 其前体药物和药物活性代谢物， 及其药学上可接受的盐或权利要求4 ‑5任一项所述的药 物组合物的应用， 其特征在于， 应用于制备丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)， 丝裂原活化蛋白激 酶激酶(M EK)， 细胞外调节蛋白激酶(ERK)或Raf蛋白激酶抑制剂。 8.一种权利要求1 ‑3任一项所述的N ‑(1,2,3,6 ‑四氢嘧啶 ‑4‑基)‑2‑苯基乙酰胺类化合 物、 其前体药物和药物活性代谢物， 及其药学上可接受的盐或权利要求4 ‑5任一项所述的药 物组合物的应用， 其特 征在于， 应用于制备治疗肿瘤药物中。 9.根据权利要求8所述的应用， 其特征在于， 所述的肿瘤包括肺癌、 肝癌、 黑色素瘤、 结 肠癌、 直肠癌、 乳腺癌、 卵巢癌、 宫颈癌及肾癌。权　利　要　求　书 2/2 页 3 CN 114957137 A 3