(19)国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202210585515.7 (22)申请日 2022.05.26 (71)申请人 浙江大学医学院附属第一医院 地址 310003 浙江省杭州市庆春路79号 (72)发明人 宋朋红　王杭祥　卞苏琛　 (74)专利代理 机构 杭州天勤知识产权代理有限 公司 33224 专利代理师 高燕 (51)Int.Cl. C07D 403/10(2006.01) A61K 31/4178(2006.01) A61K 31/4745(2006.01) A61K 9/14(2006.01) A61K 47/60(2017.01) A61P 35/00(2006.01) (54)发明名称 氯沙坦-脂肪酸偶联前药化合物、 纳米制剂 及其制备方法和应用 (57)摘要 本发明公开了一种氯沙坦 ‑脂肪酸偶联前药 化合物、 纳米制剂及其制备方法和应用。 氯沙坦 ‑ 脂肪酸偶联前药化合物的结构如式(I)所示， 其 中， R为饱和或不饱和脂肪 酰基。 纳米制剂为氯沙 坦‑脂肪酸偶联前药化合物自组装纳米制剂或聚 乙二醇化的氯沙坦 ‑脂肪酸偶联前药化合物纳米 制剂。 本发明还公开了氯沙坦 ‑脂肪酸偶联前药 化合物的纳米制剂在制备调节肿瘤基质的药物 中的应用， 以及氯沙坦 ‑脂肪酸偶联前药化合物 的纳米制剂与7 ‑乙基‑10‑羟基喜树碱联合使用 在制备抗肿瘤纳米药物中的应用。 氯沙坦 ‑脂肪 酸偶联前药化合物的纳米制剂可抑制肿瘤基质 形成， 增加肿瘤内的血管灌注， 提高抗肿瘤药物 在肿瘤组织的渗透性， 从而增强抗肿瘤药物对肿瘤的治疗效果。 权利要求书1页 说明书8页 附图9页 CN 115124513 A 2022.09.30 CN 115124513 A 1.一种氯沙坦 ‑脂肪酸偶联 前药化合物， 其特 征在于， 其结构如式(I)所示： 其中， R为饱和或不饱和脂肪酰基。 2.根据权利要求1所述的氯沙坦 ‑脂肪酸偶联前药化合物， 其特征在于， R为正丁酰基、 正癸酰基、 油酰基、 亚油酰基或亚麻酰基。 3.一种如权利要求1或2所述的氯沙坦 ‑脂肪酸偶联前药化合物的制备方法， 其特征在 于， 包括： 在 缩合剂和催化剂作用下， 将氯沙坦与R对应的脂肪酸进 行酯化反应， 得到所述的 氯沙坦‑脂肪酸偶联 前药化合物。 4.根据权利要求3所述的制备方法， 其特征在于， 所述的缩合剂为1 ‑(3‑二甲氨基丙 基)‑3‑乙基碳二亚胺； 所述的催化剂为 4‑二甲氨基吡啶。 5.根据权利要求3所述的制备方法， 其特征在于， 酯化反应温度为40～50℃； 酯化反应 时间为6～12h 。 6.一种如权利要求1或2所述的氯沙坦 ‑脂肪酸偶联前药化合物的纳米制剂， 其特征在 于， 所述的纳米制剂为氯沙坦 ‑脂肪酸偶联前药化合物自组装纳米制剂或聚乙二醇化的氯 沙坦‑脂肪酸偶联 前药化合物纳米制剂。 7.根据权利要求6所述的纳米制剂， 其特征在于， 所述的氯沙坦 ‑脂肪酸偶联前药自组 装纳米制剂的制备方法包括： 将溶有氯沙坦 ‑脂肪酸偶联前药化合物的有机溶剂于超声条 件下注入水相中， 透析得到均匀分散的纳米颗粒， 即为氯沙坦 ‑脂肪酸偶联前药自组装纳米 制剂。 8.根据权利要求6所述的纳米制剂， 其特征在于， 所述的聚乙二醇化的氯沙坦 ‑脂肪酸 偶联前药化合物纳米制剂的制备方法包括： 将溶有氯沙坦 ‑脂肪酸偶联前药化合物与1,2 ‑ 二硬脂酰基 ‑sn‑甘油‑3‑磷酸乙醇胺 ‑N‑[甲氧基(聚乙二醇)] 的有机溶剂于超声条件下注 入水相中， 透析得到均匀分散的纳米颗粒， 即为聚乙二醇化氯沙坦 ‑脂肪酸偶联前药化合物 纳米制剂。 9.一种如权利要求6 ‑8任一项所述的氯沙坦 ‑脂肪酸偶联前药化合物的纳米制剂在制 备调节肿瘤基质的药物中的应用。 10.一种如权利要求6 ‑8任一项所述的氯沙坦 ‑脂肪酸偶联前药化合物的纳米制剂与7 ‑ 乙基‑10‑羟基喜树碱联合使用在制备抗肿瘤 纳米药物中的应用。权　利　要　求　书 1/1 页 2 CN 115124513 A 2氯沙坦‑脂肪酸偶联前 药化合物、 纳米制剂及其制备方 法和 应用 技术领域 [0001]本发明涉及肿瘤治疗药物技术领域， 尤其涉及一种氯沙坦 ‑脂肪酸偶联前药化合 物、 纳米制剂及其制备 方法和应用。 背景技术 [0002]纳米载药系统是肿瘤治疗领域的研究热点之一， 由于其具有血液循环时间长、 肿 瘤组织选择性分布、 肿瘤部位滞留时间长等优势， 有望克服小分子化疗药物的局限性， 达成 高疗效和低毒性的平衡。 [0003]然而， 部分肿瘤如胰腺癌以具有丰富且致密的细胞外基质为特征， 严重限制了纳 米载药系统的疗效。 纤维化肿瘤基质压 迫瘤内血管使 血流灌注下降， 直接抑制药物递送， 同 时基质本身作为物理屏障， 阻挡纳米药物到达肿瘤细胞， 降低了药物疗效。 因此， 寻找靶向 肿瘤基质的治疗策略， 是纳米药物递送领域亟 待解决的问题。 [0004]氯沙坦是一种常用降压药。 Vikash  P.Chauhan等的研究提示， 氯沙坦可抑制TGF ‑β 通路的异常激活， 从而抑制肿瘤细胞外基质纤维化进 程(Chauhan  V P,Martin  J D,Liu H, et al.Nature  Communications[J]2013,4:2516)。 在最近的一项II期临床试验中， 氯沙坦 显著提高了接受FOLFIRINOX新辅助治疗的局部晚期胰腺癌患者的手术适用率， 延 长了患者 的生存期。 [0005]由于高血压是肿瘤患者的常见共病， 而氯沙坦是临床上最常用的降压药之一， 将 氯沙坦应用于肿瘤基质调节治疗 具有较大的临床转化价值。 公开号为CN  110812356  A的中 国专利文 献公开了一种氯沙坦新抗肿瘤的应用， 使用氯沙坦来抑制Ang  II和Ang II 1型受 体的结合， 负责引发大部 分与RAS相关的活动， 包括血管生 成、 细胞增殖和迁移， 使得氯沙坦 能够抑制肿瘤内部及肿瘤周边区域的血管生成、 细胞增殖等活动， 以直接和间接地双向抑 制肿瘤细胞的增长(减少氧气和营养供 给)。 [0006]但氯沙坦具有较短的终末半衰期和较低的口服利用度， 限制了其在肿瘤部位的蓄 积和药效。 因此， 开发基于氯沙坦的纳米载药系统有望延长其体内循环时间， 增加瘤内蓄 积， 提高肿瘤基质调节能力， 并增强整体抗肿瘤疗效。 发明内容 [0007]本发明提供了一种氯沙坦 ‑脂肪酸偶联前药化合物以及基于氯沙坦 ‑脂肪酸偶联 前药自组装而得到的纳米制剂， 该纳米制剂可抑制肿瘤相关成纤维细胞激活， 进而抑制肿 瘤基质形成， 增加肿瘤内的血管灌注， 提高抗肿瘤药物在肿瘤组织的渗透性， 从而增强抗肿 瘤药物对肿瘤的治疗效果。 [0008]本发明的技 术方案如下： [0009]一种氯沙坦 ‑脂肪酸偶联 前药化合物， 其结构如式(I)所示：说　明　书 1/8 页 3 CN 115124513 A 3