(19)国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202210589326.7 (22)申请日 2022.05.26 (71)申请人 北京康辰药业股份有限公司 地址 101500 北京市密云区经济开发区兴 盛南路11号 (72)发明人 尹大伟　杨阳　孙效华　 (74)专利代理 机构 北京汇思诚业知识产权代理 有限公司 1 1444 专利代理师 钱娴静 (51)Int.Cl. C07D 417/14(2006.01) A61P 35/00(2006.01) A61K 31/4545(2006.01) A61K 31/496(2006.01) (54)发明名称 一种用于EGFR降解的双功能化合物及其应 用 (57)摘要 本申请提供一种用于EGFR降解的双功能化 合物及其应用， 双功能化合物或双功能化合物的 对映异构体、 非对映异构体、 药学上可接受的盐、 前药、 同位素衍生物、 溶剂化物， 双功能化合物包 括具有式I所示结构的化合物： 其中， CRBN配体为 与E3泛素连接酶非共价结合的基团， 接头为与上 式I中相邻苯环和CRBN配体通过共价键连接的基 团； 每个R1独立地选自卤素、 羟基、 C1 ‑C3烷氧基 或氰基； n选自0、 1、 2或3。 本申请提供的用于EGF R 降解的双功能化合物及其应用， 利用蛋白质靶向 嵌合体(PROTACs)技术， 将靶蛋白EGFR募集到E3 泛素连接酶上， 进而促进靶蛋白的降解， 提高双 功能化合物的降解活性。 权利要求书3页 说明书30页 CN 115109055 A 2022.09.27 CN 115109055 A 1.一种用于EGFR降解的双功能化合物， 或所述双功能化合物的对映异构体、 非对 映异 构体、 药学上可接受的盐、 前药、 同位素衍生物、 溶剂化物， 其特征在于， 所述双功能化合物 包括具有式I所示结构的化 合物： 其中， CRBN配体为与E3泛素连接酶CRBN非共价结合的基团， 接头为与上式I中相邻苯环 和CRBN配 体通过共价键连接的基团； 每个R1独立地选自卤素、 羟基、 C1 ‑C3烷氧基或氰基； n选自0、 1、 2或3 。 2.根据权利要求1所述的双功能化合物， 其特征在于， 每个R1独立地选自羟基、 甲氧基、 氟或氯； n选自0、 1或2。 3.根据权利要求1所述的双功能化合物， 其特征在于， 所述接头选自式L1～式L4所示结 构的基团： 其中， 表示与相邻原子的结合 位点； 炔基或芳基与所述双功能化 合物中的苯并内磺酰胺结构通过共价键连接； Z2或碳链与所述双功能化 合物中的所述CRBN配 体通过共价键连接； X1选自N或C H； X2不存在或选自O、 S或NR2， 且R2选自H、 C1 ‑C3烷基； Y选自CH或N； Z1选自CH、 C‑OH或N， Z2选自CH或N； m选自0、 1、 2、 3、 4、 5或6 。 4.根据权利要求3所述的双功能化 合物， 其特 征在于， 其满足以下 特征中的至少一种： (1)X2选自O； (2)m选自0、 1或2。 5.根据权利 要求1所述的双功能化合物， 其特征在于， 所述CRBN配体选自式D1或式D2所 示结构的基团：权　利　要　求　书 1/3 页 2 CN 115109055 A 2其中， X3选自C(O)或C H2， X4不存在或选自O、 NH； R3选自氢、 卤素、 C1 ‑C3烷基、 C1 ‑C3卤代烷基或氰基。 6.根据权利要求5所述的双功能化 合物， 其特 征在于， 其满足以下 特征中的至少一种： (1)X3选自C(O)； (2)R3选自氢、 卤素或氰基。 7.根据权利要求1～6任一项所述的双功能化合物， 其特征在于， 所述的双功能化合物 选自下列化 合物中的任意 一种： 2‑(6‑(4‑((1‑(2‑(4‑(2,6‑二氧代哌啶 ‑3‑基)‑1,3‑二氧异吲哚啉 ‑5‑基)哌啶‑1‑基) 乙酰基)哌啶 ‑4‑基)氧基)苯基) ‑1,1‑二氧代苯并[d]异噻唑 ‑2(3H)‑基)‑2‑苯基‑N‑(噻唑‑ 2‑基)乙酰胺； 2‑(6‑(4‑(4‑(2‑(2‑(2,6‑二氧哌啶 ‑3‑基)‑1,3‑二氧异吲哚啉 ‑5‑基)哌啶‑1‑基)乙酰 基)哌嗪‑1‑基)苯基) ‑1,1‑二氧代苯并[d]异噻唑 ‑2(3H)‑基)‑2‑苯基‑N‑(噻唑‑2‑基)乙酰 胺； 2‑(6‑(4‑(4‑(2‑(4‑(4‑((2,6‑二氧哌啶 ‑3‑基)氨基)苯基)哌啶 ‑1‑基)乙酰基)哌嗪 ‑ 1‑基)苯基) ‑1,1‑二氧代苯并[d]异噻 唑‑2(3H)‑基)‑2‑苯基‑N‑(噻唑‑2‑基)乙酰胺； 2‑(6‑(4‑(4‑(2‑(2‑(2,6‑二氧哌啶 ‑3‑基)‑1,3‑二氧异吲哚啉 ‑5‑基)哌嗪‑1‑基)乙酰 基)‑哌嗪‑1‑基)苯基) ‑1,1‑二氧代苯并[d]异噻唑 ‑2(3H)‑基)‑2‑苯基‑N‑(噻唑‑2‑基)乙 酰胺； 2‑(6‑(4‑(4‑(2‑(2‑(2,6‑二氧代哌啶 ‑3‑基)‑1,3‑二氧代吲哚啉 ‑5‑基)哌嗪‑1‑基)乙 酰基)‑哌嗪‑1‑基)苯基) ‑1,1‑二氧代苯并[d]异噻唑 ‑2(3H)‑基)‑2‑(3‑氟苯基)‑N‑(噻唑‑ 2‑基)乙酰胺； 2‑(6‑(6‑(4‑(2‑(2‑(2， 6‑二氧代哌啶 ‑3‑基)‑1,3‑二氧异吲哚啉 ‑5‑基)哌嗪‑1‑基)乙 酰基)哌嗪 ‑1‑基)吡啶‑3‑基)‑1,1‑二氧代苯并[d]异噻唑 ‑2(3H)‑基)‑2‑苯基‑N‑(噻唑‑2‑ 基)乙酰胺； 2‑(6‑(4‑(1‑(2‑(2‑(2,6‑二氧代哌啶 ‑3‑基)‑1,3‑二氧代吲哚啉 ‑5‑基)哌嗪‑1‑基)乙 酰基)哌啶 ‑4‑基)苯基) ‑1,1‑二氧代苯并[d]异噻唑 ‑2(3H)‑基)‑2‑苯基‑N‑(噻唑‑2‑基)乙 酰胺； 2‑(6‑(4‑(4‑(2‑(4‑(4‑((2,6‑二氧哌啶 ‑3‑基)氨基)苯基)哌嗪 ‑1‑基)乙酰基)哌嗪 ‑ 1‑基)苯基) ‑1,1‑二氧代苯并[d]异噻 唑‑2(3H)‑基)‑2‑苯基‑N‑(噻唑‑2‑基)乙酰胺； 2‑(6‑(4‑(4‑(2‑(2‑(2， 6‑二氧哌啶 ‑3‑基)‑1,3‑二氧异吲哚啉 ‑5‑基)哌嗪‑1‑基)乙酰 基)‑哌嗪‑1‑基)苯基) ‑1,1‑二氧代苯并[d]异噻唑 ‑2(3H)‑基)‑2‑(5‑氟‑2‑羟基苯基) ‑N‑ (噻唑‑2‑基)乙酰胺； 5‑((1,1‑二氧代‑2‑(2‑氧代‑1‑苯基‑2‑(噻唑‑2‑基氨基)乙基) ‑2,3‑二氢苯并[d]异 噻唑‑6‑基)乙炔基) ‑N‑(1‑(2‑(4‑(4‑((2,6‑二氧代哌啶 ‑3‑基)氨基)苯基)哌啶 ‑1‑基)乙权　利　要　求　书 2/3 页 3 CN 115109055 A 3