(19)国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202210594857.5 (22)申请日 2022.05.27 (66)本国优先权数据 202110593815.5 2021.0 5.28 CN (71)申请人 石药集团中奇制药技 术 （石家庄） 有 限公司 地址 050035 河北省石家庄市高新区中山 东路896号 (72)发明人 李春雷　刘延平　李彦辉　夏雪芳　 梁敏　王彩霞　李春纳　张婧婧　 王世霞　孟红卫　 (74)专利代理 机构 北京知元同创知识产权代理 事务所(普通 合伙) 11535 专利代理师 牛艳玲(51)Int.Cl. A61K 9/127(2006.01) A61K 31/136(2006.01) A61K 47/24(2006.01) A61P 35/00(2006.01) (54)发明名称 盐酸米托蒽醌脂质体用于制备治疗晚期实 体瘤的药物的用途 (57)摘要 本发明提供了盐酸米托蒽醌脂质体在制备 用于治疗晚期实体瘤的药物中的用途， 本发明还 提供一种治疗晚期实体瘤的方法， 所述方法为给 予晚期实体瘤患者更高的治疗有效量的盐酸米 托蒽醌脂质体， 例如8 ‑150mg/m2， 12‑75mg/m2， 优 选12‑60mg/m2， 再优选16 ‑54mg/m2， 更优选20 ‑ 49mg/m2， 更优选为24 ‑40mg/m2， 也可以选择上述 任意2个剂量范围之间的剂量。 动物试验结果表 明， 盐酸米托蒽醌脂质体能有效抑制多种实体瘤 移植瘤的生长； 临床研究结果表明， 盐酸米托蒽 醌脂质体能有效治 疗晚期实体瘤， 安全可控。 权利要求书3页 说明书12页 CN 115400083 A 2022.11.29 CN 115400083 A 1.盐酸米托 蒽醌脂质体在制备用于治疗晚期实体瘤的药物中的用途； 优选地， 所述的晚期实体瘤为经常规治疗无效的或缺乏有效治疗的晚期实体瘤， 包括 当前无标准治疗、 患者无法耐受标准治疗等情形； 例如人前列腺癌、 晚期淋巴瘤、 复发/难治 性淋巴瘤、 乳腺癌(如晚期 复发或转移性乳腺癌)、 卵巢癌、 输卵管癌、 肠癌、 肺腺癌、 子宫平 滑肌肉瘤； 优选 输卵管癌、 肠癌、 肺腺癌、 子宫平 滑肌肉瘤。 2.盐酸米托蒽醌脂质体作为唯一活性成分在制备用于治疗晚期实体瘤的药物中的用 途。 3.如权利要求1或2所述的用途， 其中， 所述盐酸米托蒽醌脂质体的治疗有效量为8 ‑ 150mg/m2， 优选12‑75mg/m2， 再优选12 ‑60mg/m2， 再优选16 ‑54mg/m2， 更优选20 ‑49mg/m2， 更优 选为24‑40mg/m2， 也可以选择上述任意2个剂量范围之间的剂量， 具体地为24mg/m2、 30mg/ m2、 36mg/m2、 40mg/m2、 44mg/m2、 49mg/m2、 54mg/m2、 60mg/m2、 75mg/m2， 以米托蒽醌计。 4.如权利要求1 ‑3中任一项所述的用途， 其中， 所述药物为注射剂型， 包括液体注射剂、 注射用粉剂、 注射用片 剂等等； 优选地， 所述药物为液体注射剂。 5.如权利 要求4所述的用途， 其 中， 以米托蒽醌计， 所述药物含 活性成分0.5 ‑5mg/ml， 优 选1‑2mg/ml， 更优选1mg/ml。 6.如权利要求1 ‑5中任一项所述的用途， 其中， 所述盐酸米托蒽醌脂质体粒径为约30 ‑ 80nm， 含有： 1)活性成分米托蒽醌， 它可以和 脂质体内的多价反离子形成难以溶解的沉淀， 2)磷脂双分子层含有相转变温度(Tm)高于体温的磷脂， 所述Tm高于体温的磷脂选自磷脂酰 胆碱、 氢化大豆卵磷脂、 氢化蛋黄卵磷脂、 双软脂酸卵磷脂、 双硬脂酸卵磷脂中的一种或几 种； 或优选地， 所述脂质体的粒径为约3 5‑75nm， 优选约40 ‑70nm， 进一 步优选约40 ‑60nm； 或优选地， 所述磷脂双分子层含有氢化大豆卵磷脂、 胆固醇和聚乙二醇2000修饰的二 硬脂酰磷脂酰乙醇胺， 质量比为3:1:1， 所述粒径为约6 0nm， 所述反离 子为硫酸 根离子； 或优选地， 所述脂质体的磷脂双分子层含有氢化大豆卵磷脂、 胆固醇和聚乙二醇2000 修饰的二硬脂酰磷脂酰乙醇胺， 质量比为3:1:1， 所述粒径 为约40‑60nm， 所述反离子为硫酸 根离子， 脂质体中HS PC： Chol： DSPE‑PEG2000： 米托蒽醌的重量比为9.58 :3.19:3.19:1。 7.一种治疗晚期实体瘤的方法， 包括以下步骤： 给予晚期实体瘤患者治疗有效量的盐 酸米托蒽醌脂质体； 或优选地， 所述脂质体单独用于治疗晚期实体瘤； 或优选地， 所述脂质体为注射剂型， 包括液体注射剂、 注射用粉剂、 注射用片剂等等； 优 选地， 所述脂质体为液体注射剂； 当为液体注射剂时， 以米托蒽醌计， 所述脂质体含活性成 分0.5‑5mg/ml， 优选1 ‑2mg/ml， 更优选1mg/ml； 或优选地， 所述盐酸米托蒽醌脂质体的治疗有效量为8 ‑150mg/m2， 优选12‑75mg/m2， 优 选12‑60mg/m2， 再优选16 ‑54mg/m2， 更优选20 ‑49mg/m2， 更优选为24 ‑40mg/m2， 也可以选择上 述任意2个剂量范围之间的剂量， 具体地为24mg/m2、 30mg/m2、 36mg/m2、 40mg/m2、 44mg/m2、 49mg/m2、 54mg/m2、 60mg/m2、 75mg/m2， 以米托蒽醌计； 或优选地， 所述盐酸米托蒽醌脂质体的给予方式为静脉给药； 优选地， 每次静脉给药， 所述脂质体药物制剂的滴注给药时间为不少于60min， 优选60min ‑120min， 进一步优选90 ± 15min；权　利　要　求　书 1/3 页 2 CN 115400083 A 2或优选地， 所述盐酸米托 蒽醌脂质体的给 药周期为每3周或4周给 药一次。 8.如权利要求7所述的方法， 其中， 所述盐酸米托蒽醌脂质体粒径为约30 ‑80nm， 含有： 1)活性成分米托蒽醌， 它可以和脂质体内的多价反离子形成难以溶解的沉淀， 2)磷脂双分 子层含有相转变温度(Tm)高于体温的磷脂， 所述Tm高于体温的磷脂选自磷脂酰胆碱、 氢化 大豆卵磷脂、 氢化蛋黄卵磷脂、 双软脂酸卵磷脂、 双硬脂酸卵磷脂中的一种或几种； 或优选地， 所述脂质体的粒径为约3 5‑75nm， 优选约40 ‑70nm， 进一 步优选约40 ‑60nm； 或优选地， 所述磷脂双分子层含有氢化大豆卵磷脂、 胆固醇和聚乙二醇2000修饰的二 硬脂酰磷脂酰乙醇胺， 质量比为3:1:1， 所述粒径为约6 0nm， 所述反离 子为硫酸 根离子； 或优选地， 所述脂质体的磷脂双分子层含有氢化大豆卵磷脂、 胆固醇和聚乙二醇2000 修饰的二硬脂酰磷脂酰乙醇胺， 质量比为3:1:1， 所述粒径 为约40‑60nm， 所述反离子为硫酸 根离子， 脂质体中HS PC： Chol： DSPE‑PEG2000： 米托蒽醌的重量比为9.58 :3.19:3.19:1。 9.一种盐酸米托 蒽醌脂质体， 其用于治疗患者的晚期实体瘤； 或优选地， 所述脂质体单独用于治疗晚期实体瘤； 或优选地， 所述脂质体为注射剂型， 包括液体注射剂、 注射用粉剂、 注射用片剂等等； 优 选地， 所述脂质体为液体注射剂； 当为液体注射剂时， 以米托蒽醌计， 所述脂质体含活性成 分0.5‑5mg/ml， 优选1 ‑2mg/ml， 更优选1mg/ml； 或优选地， 所述盐酸米托蒽醌脂质体的治疗有效量为8 ‑150mg/m2， 优选12‑75mg/m2， 优 选12‑60mg/m2， 再优选16 ‑54mg/m2， 更优选20 ‑49mg/m2， 更优选为24 ‑40mg/m2， 也可以选择上 述任意2个剂量范围之间的剂量， 具体地为24mg/m2、 30mg/m2、 36mg/m2、 40mg/m2、 44mg/m2、 49mg/m2、 54mg/m2、 60mg/m2、 75mg/m2， 以米托蒽醌计； 或优选地， 所述盐酸米托蒽醌脂质体的给予方式为静脉给药； 优选地， 每次静脉给药， 所述脂质体药物制剂的滴注给药时间为不少于60min， 优选60min ‑120min， 进一步优选90 ± 15min； 或优选地， 所述盐酸米托 蒽醌脂质体的给 药周期为每3周或4周给 药一次。 10.如权利要求9所述的盐酸米托蒽醌脂质体， 其中， 所述盐酸米托蒽醌脂质体具有以 下一项或多项性质： (i)盐酸米托蒽醌脂质体的粒径为约30 ‑80nm， 例如约35 ‑75nm、 约40 ‑ 70nm、 约40 ‑60nm或约6 0nm； (ii)盐酸米托蒽醌与脂质体内的多价反离子(例如硫酸根、 柠檬酸根或磷酸根)形成难 以溶解的沉淀； (iii)盐酸米托蒽醌脂质体中的磷脂双分子层含有相转变温度(Tm)高于体温的磷脂， 从而脂质体的相转变温度高于体温， 例如， 所述磷脂选自氢化大豆卵磷脂、 磷脂酰胆碱、 氢 化蛋黄卵磷脂、 双软脂酸卵磷脂、 双硬脂酸卵磷脂或者以上的任何 组合； (iv)盐酸米托蒽醌脂质体 中的磷脂双分子层含有氢化大豆卵磷脂、 胆固醇和聚乙二醇 2000修饰的二硬脂酰磷脂酰乙醇胺(D SPE‑PEG2000)； (v)盐酸米托蒽醌脂质体中的磷脂双分子层含有质量比为约3:1:1的氢化大豆卵磷脂、 胆固醇和聚乙二醇2000修饰的二硬脂