(19)国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202210584526.3 (22)申请日 2022.05.27 (71)申请人 清华大学 地址 100084 北京市海淀区清华园 (72)发明人 常智杰　任芳丽　王银银　林玉婷　 王滢　 (74)专利代理 机构 北京三友知识产权代理有限 公司 11127 专利代理师 张培源　庞东成 (51)Int.Cl. A61K 45/00(2006.01) A61K 45/06(2006.01) A61K 31/713(2006.01) A61K 39/395(2006.01) A61P 35/00(2006.01) (54)发明名称 预防癌症复发， 抑制或逆转正常组织炎症 化 和癌化的方法、 应用和药物 (57)摘要 本发明公开了通过抑制CREPT来预防癌症复 发， 抑制或逆转正常组织炎症化和癌化的方法、 应用和药物。 其中， 本发明发现正常组织和细胞 的CREPT表达升高伴随着癌化和癌化标志物p ‑ ERK、 p‑p38、 p‑JNK、 p‑AKT、 p‑p65及β‑连环蛋白 水平升高， 而抑制CREPT则可以抑制肿瘤外泌体 引起的正常细胞的癌化， 因此CREPT作为促癌蛋 白， 其升高则意味着细胞处于癌化和/或复发的 高风险状态 。 因此， 本发明还可以通过对CREP T的 抑制来降低 患者原位复发的风险。 权利要求书4页 说明书26页 序列表4页 附图9页 CN 115212309 A 2022.10.21 CN 115212309 A 1.一种预防癌症复发的方法， 所述方法包括： 在有需要的受试者中抑制CREPT， 所述复 发优选为原位复发， 所述对CREPT的抑制包括对CREPT基因的转录的抑制， 对CREPT基因的表 达的抑制， 对CREPT蛋白的功能的抑制， 和/或对CREPT蛋白的降解的促进。 2.如权利 要求1所述的方法， 对CREPT的抑制通过对受试者施用： 携带抑制CREPT转录的 核酸片段的载体， 例如脂质体、 腺病毒、 腺相关病毒、 慢病毒和逆转录病毒； 针对CREPT的核 酸， 例如干扰RNA、 siRNA和适体； 靶向CREPT的大分子抑制剂， 例如CREPT的抗体或抗体片段； 靶向CREPT的小分子抑制剂； 针对CREPT 进行CRIS PR‑Cas9的试剂中的一种或多种来进行。 3.如权利 要求1或2所述的方法， 对CREPT的抑制 在受试者中全身进行或局部进行， 例如 在肿瘤切除后的原位进行。 4.如权利要求1或2所述的方法， 其中， 所述癌症或癌是实体癌， 例如宫颈癌、 乳腺癌、 卵 巢癌、 黑色素瘤、 结肠癌。 5.一种抑制CREPT的试剂在制备用于预防癌症复发的药物中的应用， 所述复发优选为 原位复发。 6.如权利要求5所述的应用， 所述试剂为携带抑制CREPT转录的核酸片段的载体， 例如 脂质体、 腺病毒、 腺相关病毒、 慢病毒和逆转录病毒； 针对CREPT的核酸， 例如干扰RNA、 siRNA 和适体； 靶向CREPT的大分子抑制剂， 例如CREPT的抗体或抗体片段； 靶向CREPT的小分子抑 制剂； 针对CREPT 进行CRIS PR‑Cas9的试剂中的一种或多种。 7.如权利要求5或6所述的应用， 所述药物 施用于已经进行癌症的其 他治疗的受试者。 8.如权利要求7 所述的应用， 所述癌症的其 他治疗包括手术、 放疗和/或化疗。 9.如权利要求5或6所述的应用， 所述药物还包含一种或多种癌症治疗剂， 和/或一种或 多种炎症抑制剂。 10.如权利要求9所述的应用， 所述一种或多种癌症治疗剂选自： 天冬酰胺酶、 羟基脲、 顺铂、 环磷酰胺、 六甲蜜胺、 博来霉素、 放线菌素D、 阿霉素、 依托泊甙、 替尼泊甙、 紫杉醇、 普 卡霉素、 氨甲蝶呤、 氟尿嘧啶、 氟脱 氧尿苷、 CB3717、 阿扎胞苷、 阿糖胞苷、 氟尿苷、 巯嘌 呤、 6‑ 硫鸟嘌呤、 氟达拉滨、 喷司他丁、 Cyctrabine和氟达拉滨； 贝伐珠单抗、 曲妥珠单抗、 西妥昔 单抗、 他莫昔芬。 11.如权利要求9所述的应用， 所述一种或多种炎症抑制剂选自QNZ(EVP4593)和JSH ‑ 23。 12.一种预防癌症复发的药物， 所述药物包括抑制CREPT的试剂。 13.如权利要求12所述的药物， 所述抑制CREPT的试剂抑制CREPT基因的转录， 抑制 CREPT基因的表达， 抑制CREPT蛋白的功能， 和/或促进CREPT蛋白的降解。 14.如权利要求12所述的药物， 所述药物还包括一种或多种癌症治疗剂， 和/或一种或 多种炎症抑制剂。 15.如权利要求14所述的药物， 所述一种或多种癌症治疗剂选自： 天冬酰胺酶、 羟基脲、 顺铂、 环磷酰胺、 六甲蜜胺、 博来霉素、 放线菌素D、 阿霉素、 依托泊甙、 替尼泊甙、 紫杉醇、 普 卡霉素、 氨甲蝶呤、 氟尿嘧啶、 氟脱 氧尿苷、 CB3717、 阿扎胞苷、 阿糖胞苷、 氟尿苷、 巯嘌 呤、 6‑ 硫鸟嘌呤、 氟达拉滨、 喷司他丁、 Cyctrabine和氟达拉滨； 贝伐珠单抗、 曲妥珠单抗、 西妥昔 单抗、 他莫昔芬。 16.如权利要求14所述的药物， 所述一种 或多种炎症抑制剂选自QNZ(EVP4593)和JSH ‑权　利　要　求　书 1/4 页 2 CN 115212309 A 223。 17.如权利要求14所述的药物， 其作为联用药物， 所述抑制CREPT 的试剂与所述一种或 多种癌症治疗剂和/或与所述 一种或多种炎症抑制剂同时施用、 或分开施用。 18.一种抑制或逆转正常组织发生癌化的方法， 所述方法包括： 在正常组织中抑制 CREPT， 所述对CREPT的抑制包括对CREPT基因的转录的抑制， 对CREPT基因的表达的抑制， 对 CREPT蛋白的功能的抑制， 和/或对CREPT蛋白的降解的促进。 19.一种抑制或逆转正常组织发生炎症化的方法， 所述方法包括： 在正常组织中抑制 CREPT， 所述对CREPT的抑制包括对CREPT基因的转录的抑制， 对CREPT基因的表达的抑制， 对 CREPT蛋白的功能的抑制， 和/或对CREPT蛋白的降解的促进。 20.一种抑制或逆转正常组织细胞的不典型增生的方法， 所述方法包括： 在正常组织中 抑制CREPT， 所述对CREPT的抑制包括对CREPT基因的转录的抑制， 对CREPT基因的表达的抑 制， 对CREPT蛋白的功能的抑制， 和/或对CREPT蛋白的降解的促进。 21.一种抑制或逆转癌前病变的方法， 所述方法包括： 在正常组织中抑制CREPT， 所述对 CREPT的抑制包括对CREPT基因的转录的抑制， 对CREPT基因的表达的抑制， 对CREPT蛋 白的 功能的抑制， 和/或对CREPT蛋白的降解的促进。 22.一种抑制或逆转正常组织细胞的异常增殖的方法， 所述方法包括： 在正常组织中抑 制CREPT， 所述对CREPT的抑制包括对CREPT基因的转录的抑制， 对CREPT基因的表达的抑制， 对CREPT蛋白的功能的抑制， 和/或对CREPT蛋白的降解的促进。 23.一种抑制肿瘤外泌体对正常组织细胞进行癌化的方法， 所述方法包括： 在正常组织 中抑制CREPT， 所述对CREPT的抑制包括对CREPT基因的转录的抑制， 对CREPT基因的表达的 抑制， 对CREPT蛋白的功能的抑制， 和/或对CREPT蛋白的降解的促进。 24.一种促进癌 化或炎症化的组织细胞凋亡的方法， 所述方法包括： 在癌 化或炎症化的 组织中抑制CREPT， 所述对CREPT的抑制包括对CREPT基因的转录的抑制， 对CREPT基因的表 达的抑制， 对CREPT蛋白的功能的抑制， 和/或对CREPT蛋白的降解的促进。 25.如权利要求18至24中任一项所述的方法， 对CREPT 的抑制通过对受试者施用： 携带 抑制CREPT转录的核酸片段的载体， 例如脂质体、 腺病毒、 腺相关病毒、 慢病毒和逆转录病 毒； 针对CREPT的核酸， 例如干扰RNA、 siRNA和适体； 靶向CREPT的大分子抑制剂， 例如CREPT 的抗体或抗体片段； 靶向CREPT的小分子抑制剂； 针对CREPT进行CRISPR ‑Cas9的试剂中的一 种或多种来进行。 26.如权利 要求18至24中任一项所述的方法， 对CREPT的抑制在受试者中全身进行或局 部进行， 例如 在肿瘤切除后的原位进行。 27.如权利要求18至24中任一项所述的方法， 其中， 所述方法针对癌症或癌， 例如实体 癌， 例如宫颈癌、 乳腺癌、 卵巢癌、 黑色素瘤、 结肠癌。 28.一种抑制CREPT的试剂在制备用于抑制或逆转 正常组织发生癌化的药物中的应用。 29.一种抑制CREPT的试剂在制备用于抑制或逆转正常组织发生炎症化的药物中的应 用。 30.一种抑制CREPT的试剂在制备用于抑制或逆转正常组织细胞的不典型增生的药物 中的应用。 31.一种抑制CREPT的试剂在制备用于抑制或逆转癌前病变的药物中的应用。权　利　要　求　书 2/4 页 3 CN 115212309 A 3