(19)国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202210590072.0 (22)申请日 2022.05.27 (71)申请人 中国药科大学 地址 211198 江苏省南京市江宁区龙眠大 道639号 (72)发明人 蒋晟　肖易倍　周立昕　郝海平　 姚和权　叶秀全　张阔军　王天雨　 王凯振　章翔宇　 (74)专利代理 机构 南京苏高专利商标事务所 (普通合伙) 32204 专利代理师 刘红阳 (51)Int.Cl. C07D 401/12(2006.01) C07D 401/14(2006.01) C07D 498/04(2006.01)C07D 471/04(2006.01) C07D 417/14(2006.01) C07D 413/14(2006.01) C07D 491/052(2006.01) C07D 487/04(2006.01) C07D 455/04(2006.01) C07D 519/00(2006.01) C07D 401/04(2006.01) C07D 487/10(2006.01) C07D 405/14(2006.01) A61P 35/00(2006.01) A61K 31/53(2006.01) A61K 31/5383(2006.01) A61K 31/5377(2006.01) A61K 31/551(2006.01) (54)发明名称 用作HPK1激酶抑制剂的化合物及其制备方 法和应用 (57)摘要 本发明公开了一种用作HPK1激酶抑制剂的 化合物及其制备方法和应用。 具体的， 本发明提 供了一种如式I所示的化合物， 其中， 各基团的定 义如说明书中所述。 所述的化合物具有优异的 HPK1抑制活性， 因此可以用于治疗癌症及其他 HPK活性相关疾病的药物组合物。 权利要求书11页 说明书83页 CN 114853730 A 2022.08.05 CN 114853730 A 1.一种如下式I所示的化 合物， 或其药 学上可接受的盐、 异构体或水合物： 其中： X1选自下组： 无、 NR、 O、 S(O)t、 CHR、 NRC(O)、 C(O)NR、 NRC(O)C(O)NR、 NRC(O)NR、 NRC(S)NR、 NRC(O)NRCH2、 NRC(S)NRCH2， 其中， 所述的R选自下组： H、 C1‑6烷基、 C1‑6氘代烷基、 C3‑8环烷基或 具有1‑3个选自下组N、 S和O的杂原子的3 ‑12元杂环基； X2或X3各自独立的为C H或N； 当所述的X2或X3为CH时， 可被Ra取代(即X2、 X3为C)； A环和B环各自独立的选自下组： H、 C3‑8环烷基、 3 ‑12元杂环基、 C6‑10芳香环、 具有1 ‑3个选 自下组N、 S、 O的杂原子的5 ‑10元芳杂环、 6元芳香环与具有1 ‑3个选自下组N、 S、 O的杂原子的 5‑7元杂环共同组成的并环、 6元芳香环与具有1 ‑3个选自下组N、 S、 O的杂原子的5 ‑7元芳杂 环共同组成的并环、 具有1 ‑3个选自下 组N、 S、 O的杂原子的6元杂芳环与具有1 ‑3个选自下 组 N、 S、 O的杂原子的5 ‑7元杂环共同组成 的并环、 具有1 ‑3个选自下组N、 S、 O的杂原子的6元杂 芳环与具有1 ‑3个选自下组N、 S、 O的杂原子的5 ‑7元杂芳环共同组成的并环； Ra、 R1、 R2和R3各自独立的选自下组： H、 氘、 卤素、 OH、 CN、 NO2、 C1‑6氘代烷基、 C1‑6烷基、 C3‑8 环烷基、 C2‑6烯基、 C2‑6炔基、 C1‑6烷氧基、 C6‑10芳基、 P(O)R6R7、 S(O)2R6、 S(O)2NR6R7、 NR6R7、 C(O) NR6R7、 C(O)NR6S(O)2R7、 NR6S(O)2R7、 C(O)R6、 NR6C(O)R7、 具有1‑3个选自下组N、 S、 O的杂原子的 5‑12元杂芳基、 具有1 ‑3个选自下组N、 S、 O的杂原子的3 ‑12元杂环基， 其中由Ra、 R1、 R2和R3代 表的基团中的烷基、 烯基、 炔基、 烷氧基、 苯基、 杂芳基、 环烷基或杂环基可被1 ‑3个分别独立 选自下组中的取代基取代： 卤素、 OH、 CN、 NO2、 C1‑6烷基、 C1‑6卤代烷基、 C1‑6烷氧基、 C1‑6卤代烷 氧基、 NR6R7、 C(＝O)NR6R7、 C(＝O)NR6S(＝O)2R7、 P(＝O)R6R7、 S(＝O)2R6、 S(＝O)2NR6R7、 NR6S (＝O)2R7； p、 q各自独立的为0、 1、 2、 3、 4或5 。 2.根据权利要求1所述的化合物， 或其药学上可接受 的盐、 异构体或水合物， 所述的式I 化合物具有如下式所示的任一结构： 其中： X1选自下组： 无、 NR、 O、 S(O)t、 CHR、 NRC(O)、 C(O)NR、 NRC(O)C(O)NR、 NRC(O)NR、 NRC(S)NR、 NRC(O)NRCH2、 NRC(S)NRCH2， 其中， 所述的R选自下组： H、 C1‑6烷基、 C1‑6氘代烷基、 C3‑8环烷基或 具有1‑3个选自下组N、 S和O的杂原子的3 ‑12元杂环基； X2或X3各自独立的为C H或N； 当所述的X2或X3为CH时， 可被Ra取代(即X2、 X3为C)； X5或X6各自独立的选自无、 NRb、 O、 S(O)t、 C(O)、 CR4R5； Y选自NRb、 O、 S(O)t或CR4R5；权　利　要　求　书 1/11 页 2 CN 114853730 A 2M1、 M2、 或M3各自独立的为CH或N； 且当所述的M1、 M2、 或M3为CH时， 所述的 可位于所 述的M1、 M2、 或M3上(即M1、 M2、 或M3为C)； A环选自下组： H、 C3‑8环烷基、 3 ‑12元杂环基、 C6‑10芳香环、 具有1 ‑3个选自下组N、 S、 O的杂 原子的5‑10元芳杂环、 6元芳香环与具有1 ‑3个选自下组N、 S、 O的杂原子的5 ‑7元杂环共同组 成的并环、 6元芳香环与具有1 ‑3个选自下组N、 S、 O的杂原子的5 ‑7元芳杂环共同组成的并 环、 具有1 ‑3个选自下组N、 S、 O的杂原子的6元杂 芳环与具有1 ‑3个选自下组N、 S、 O的杂原子 的5‑7元杂环共同组成的并环、 具有1 ‑3个选自下组N、 S、 O的杂原子的6元杂 芳环与具有1 ‑3 个选自下组N、 S、 O的杂原子的5 ‑7元杂芳环共同组成的并环； Ra、 R1、 R2、 R3和R5各自独立的选自下组： H、 氘、 卤素、 OH、 CN、 NO2、 C1‑6氘代烷基、 C1‑6烷基、 C3‑8环烷基、 C2‑6烯基、 C2‑6炔基、 C1‑6烷氧基、 C6‑10芳基、 P(O)R6R7、 S(O)2R6、 S(O)2NR6R7、 NR6R7、 C (O)NR6R7、 C(O)NR6S(O)2R7、 NR6S(O)2R7、 C(O)R6、 NR6C(O)R7、 具有1‑3个选自下组N、 S、 O的杂原 子的5‑12元杂芳基、 具有1 ‑3个选自下组N、 S、 O的杂原子的3 ‑12元杂环基， 其中由Ra、 R1、 R2、 R3和R5代表的基团中的烷基、 烯基、 炔基、 烷氧基、 苯基、 杂芳基、 环烷基或杂环基可被1 ‑3个 分别独立选自下组中的取代基取代： 卤素、 OH、 CN、 NO2、 C1‑6烷基、 C1‑6卤代烷基、 C1‑6烷氧基、 C1‑6卤代烷氧基、 NR6R7、 C(＝O)NR6R7、 C(＝O)NR6S(＝O)2R7、 P(＝O)R6R7、 S(＝O)2R6、 S(＝O) 2NR6R7、 NR6S(＝O)2R7； Rb选自下组:H、 氘、 C(O)C1‑6烷基、 C1‑6氘代烷基、 C1‑6烷基、 C3‑8环烷基、 C2‑6烯基、 C2‑6炔基 或具有1‑3个选自下组N、 S、 O的杂原子的3 ‑12元杂环基， 其中由Rb代表的基团中的烷基、 烯 基、 炔基、 环烷基或杂环基可被1 ‑3个分别独立选自下组中的取代基取代： 卤素、 OH、 CN、 NO2、 C1‑6烷基、 C1‑6卤代烷基、 C1‑6烷氧基、 C1‑6卤代烷氧基、 C3‑8环烷基、 5 ‑10元杂环基及NR6R7； R4选自下组： H、 氘、 C(O)C1‑6烷基、 C1‑6烷基、 C1‑6氘代烷基、 C3‑8环烷基、 C2‑6烯基、 C2‑6炔基 或具有1‑3个选自下组N、 S、 O的杂原子的C3‑12杂环基， 其中由R4代表的基团中的烷基、 烯基、 炔基、 环烷基或杂环基可被1 ‑3个分别独立选自下组中的取代基取代： 卤素、 OH、 CN、 NO2、 C1‑6 烷基、 C1‑6卤代烷基、 C1‑6烷氧基、 C1‑6卤代烷氧基、 C3‑8环烷基、 C5‑10元杂环基及NR6R7； R6、 R7各自独立为H或C1‑6烷基、 C1‑6氘代烷基、 C3‑8环烷基、 具有1 ‑3个选自下组N、 S和O的 杂原子的C3‑12杂环基， 其中由R6或R7代表的烷基、 环 烷基、 杂环基可被1 ‑3个分别独立选自下 组中的取代基取代： 卤素、 OH、 CN、 NO2、 C1‑6烷基、 C1‑6卤代烷基、 C1‑6烷氧基、 C3‑8环烷基， C3‑12杂 环基。 R6及R7与其所连接的同一个氮原子或磷原子可共同形成C3‑12杂环基， 可被1 ‑3个分别独 立选自下组中的取代基取代：