(19)国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202210585203.6 (22)申请日 2022.05.27 (71)申请人 四川大学 地址 610065 四川省成 都市武侯区一环路 南一段24号 (72)发明人 向均　李婉　马浩　 (51)Int.Cl. A61K 31/704(2006.01) A61K 31/52(2006.01) A61K 31/7068(2006.01) A61K 9/06(2006.01) A61K 47/32(2006.01) A61K 47/14(2006.01) A61P 35/00(2006.01) C08L 51/08(2006.01) C08J 3/075(2006.01)C08F 283/06(2006.01) C08F 220/56(2006.01) (54)发明名称 一种核壳型近红外光控顺序释药水凝胶的 制备方法 (57)摘要 本发明公开了一种核壳型近红外光控顺序 释药水凝胶的制备方法。 所述方法包括以下步 骤： （1） 通过自催化多组分反应分别制备紫外光 和可见光响应交联剂； （2） 以紫外光响应交联剂 和烯类单体为原料， 在含有稀土上转换发光纳米 粒子 （UCNPs） 及一种药物的水溶液中， 通过自由 基聚合反应制备水凝胶核； （3） 将步骤 （2） 水凝胶 核置于溶有可见光响应交联剂和烯类单体的水 中， 并掺入同一UCNPs和另一种药物， 再次进行自 由基聚合反应， 最后获得核壳型近红外光控顺序 释药水凝胶。 该方法具有操作简单、 合成高效、 能 耗较低等优点； 制得的水凝胶在近红外光照下具 有顺序释药功能， 可降低化疗中癌细胞产生耐药 性的风险， 提高癌症无创治 疗的效果。 权利要求书2页 说明书4页 CN 114931583 A 2022.08.23 CN 114931583 A 1.一种核壳型近红外光控顺序释药 水凝胶的制备 方法， 其特 征在于包括如下步骤： （1） 紫外光响应交联剂的制备： 将聚 （乙二醇） 甲基丙烯酸酯 （PEGMMA） 、 N,N‑二异丙基碳 二亚胺、 丁二酸酐和4 ‑二甲氨基吡啶按照摩尔比1： 1.4： 1.4： 1.2的比例于二氯甲烷中溶解， 室温下反应48  h， 过滤掉产生的不溶物后， 得到羧酸封端的聚 （乙二醇） 甲基丙烯酸酯 （PEGMMA ‑COOH） ； 另取二异腈、 PEGMMA ‑COOH和含醛基的化合物A按照摩尔比1： 2~10： 2~10的 比例溶于溶剂A， 避光室温反应24  h， 最后将反应物在冷乙醚中沉析、 过滤、 干燥， 即获得紫 外光响应交联剂； （2） 可见光响应交联剂的制备： 取二异腈、 步骤 （1） PEGMMA ‑COOH和含醛基的化合物B按 照摩尔比1： 2~10： 2~10的比例溶于溶剂A， 避光室温反应24  h， 最后将反应物在冷乙醚中沉 析、 过滤、 干燥， 即获得 可见光响应交联剂； （3） 顺序释药水凝胶核的制备： 所用紫外光响应交联剂、 烯类单体、 过硫酸铵 （APS） 和四 甲基乙二胺 （TMEDA） 的摩尔比为2.5： 1260： 18： 13； 首先配置0.5~2.5 mg/mL亲水性药物a的 水溶液， 接着将步骤 （1） 产物、 烯类单体溶于其中， 然后依次加入 亲水UCNPs和由APS和TMEDA 组成的水 溶性氧化 ‑还原型引发体系， 最后避光静置获得顺序释药 水凝胶核； （4） 核壳型近红外光控顺序释药水凝胶的制备： 所用可见光响应交联剂、 烯类单体、 APS 和TMEDA的摩尔比为2.5： 1260： 18： 13； 首先配置0.5~2.5 mg/mL亲水性药物b的水溶液， 接着 将步骤 （3） 所制水凝胶核置于溶有步骤 （2） 产物和烯类单体的药物b溶液中， 然后依次加入 亲水UCNPs和由APS和TMEDA组成 的水溶性氧化 ‑还原型引发体系， 最后避光静置、 水洗获得 核壳型近红外光控顺序释药 水凝胶。 2.如权利要求1所述的一种核壳型近红外光控顺序释药水凝胶的制备方法， 其特征在 于： 该方法中所用二异腈 为C1~C50的直链或支 链烷基二异腈的一种或多种。 3.如权利要求1所述的一种核壳型近红外光控顺序释药水凝胶的制备方法， 其特征在 于： 该方法中所用含醛基的化合物A 为邻硝基苯甲醛、 间硝基苯甲醛、 4 ‑甲氧基‑2‑硝基苯甲 醛、 4， 5‑二甲氧基 ‑2‑硝基苯甲醛中的一种或多种。 4.如权利要求1所述的一种核壳型近红外光控顺序释药水凝胶的制备方法， 其特征在 于： 该方法中所用反应溶剂A 为四氢呋喃、 二氯甲烷、 水、 甲苯、 叔丁醇、 二甲基亚砜中的一种 或多种。 5.如权利要求1所述的一种核壳型近红外光控顺序释药水凝胶的制备方法， 其特征在 于： 该方法中所用含醛基的化合物B为氟硼吡咯衍生物、 香豆素衍生物、 苝衍生物中的一种 或多种。 6.如权利要求1所述的一种核壳型近红外光控顺序释药水凝胶的制备方法， 其特征在 于： 该方法中所用烯类单体包括丙烯酰胺、 聚(乙二醇)甲基丙烯 酸酯、 聚(乙二醇)丙烯 酸酯 中的一种或多种。 7.如权利要求1所述的一种核壳型近红外光控顺序释药水凝胶的制备方法， 其特征在 于： 该方法中所用亲水性药物a和b分别为盐酸阿霉素、 盐酸多巴胺、 5 ‑氟尿嘧啶、 硫鸟嘌呤、 阿糖胞苷、 胰蛋白酶、 小干扰RNA、 白细胞介素 ‑2中的一种或多种。 8.如权利要求1所述的一种核壳型近红外光控顺序释药水凝胶的制备方法， 其特征在 于： 该方法中所用亲水UCNPs在低功 率的近红外光照射下会发射出可见光， 在高功 率的近红 外光照射下会发射出紫外光。权　利　要　求　书 1/2 页 2 CN 114931583 A 29.如权利要求1所述的一种核壳型近红外光控顺序释药水凝胶的制备方法， 其特征在 于： 该方法中所述核壳型近红外光控顺序释药水凝胶分两步合成， 首先合成顺序释药水凝 胶核， 然后在其外层合成壳层水凝胶。权　利　要　求　书 2/2 页 3 CN 114931583 A 3