(19)国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202210601619.2 (22)申请日 2022.05.30 (71)申请人 中美 （河南） 荷美尔肿瘤研究院 地址 450000 河南省郑州市金 水区东明路 127号 (72)发明人 董子钢　刘康栋　李攀　张丹丹　 江明　曼加拉多斯.弗雷迪莫西斯 　 田雪利　 (74)专利代理 机构 郑州联科专利事务所(普通 合伙) 41104 专利代理师 张丽 (51)Int.Cl. C07D 277/64(2006.01) A61P 35/00(2006.01) (54)发明名称 N,N-二乙基磺酰胺二取代的苯并噻唑类衍 生物、 其制备方法及应用 (57)摘要 本发明公开了N,N ‑二乙基磺酰胺二取代的 苯并噻唑类衍生物、 其制备方法及应用， 属于药 物化学技术领域， 涉及苯并噻唑环的5位及苯环 的4'位均被N,N ‑二乙基磺酰胺取代， 同时， 在苯 环的3'位引入甲氧基或羟基取代的衍生物。 其制 备方法简单， 条件温和， 收率高。 体外活性试验结 果表明， 本发明公开的衍生物6c对食管癌、 肺癌、 结肠癌、 胃癌、 黑色素瘤细胞系有明显的体外抑 制活性， 衍生物6a对食管鳞癌细胞系KYSE  30、 140&150的具有明显的体外抑制活性， 为靶向 KAT8蛋白抑制剂， 临床上可应用于食管癌、 肺癌、 胃癌、 结肠癌、 黑色素瘤等癌症的靶向治疗。 其化 学结构通式见 下： ， R为H、 OMe、 OH、 卤素或NH2。 权利要求书2页 说明书6页 附图4页 CN 115073392 A 2022.09.20 CN 115073392 A 1.N,N‑二乙基磺酰胺二取代 的苯并噻唑类衍生物， 其特征在于， 具有如下通式所示结 构： R为H、 OMe、 OH、 卤素或NH2。 2.根据权利1要求所述N,N ‑二乙基磺酰胺二取代的苯并噻唑类衍生物， 其特征在于， 具 体为如下 结构的化 合物：  。 3.权利要求2所述的N,N ‑二乙基磺酰胺二取代 的苯并噻唑类衍生物 的制备方法， 其特 征在于， 合成路线如下： 具体合成过程如下： （1） 0±5℃将化合物1滴入氯磺酸中， 滴毕， 加热至110 ±5℃， 反应完全后， 将反应液倾 入冰水中， 淬灭反应， 乙酸乙酯萃取， 取乙酸乙酯层， 用饱和食盐水洗涤， 无水硫酸钠干燥，权　利　要　求　书 1/2 页 2 CN 115073392 A 2过滤， 浓缩， 得化合物2， 直接用下一 步反应； （2） 在冰浴中， 将二乙胺滴入化合物2的丙酮溶液中， 滴毕， 自然升至室温， 反应完全， 蒸 去溶剂， 残留物用乙酸乙酯溶解， 盐酸洗涤至中性， 再用饱和食盐水洗涤， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 浓缩， 硅胶柱层析 得到化合物3； （3） 室温下， 依次将苯甲醛或3 ‑羟基苯甲醛、 叔丁醇钾加入化合物3的无水四氢呋喃溶 液中， 加毕， 室温反应完全， 反应液倾入冰 水中， 淬灭反应， 析出固体， 用乙醇重结晶， 得化合 物5a或5b； 在室温下， 将无水碳酸钾、 硫酸二甲酯， 加入化合物5b的丙酮溶液中， 加毕， 加热， 升温 至50±5℃， 反应完全后， 反应液倾入冰 水中， 淬灭反应， 乙酸乙酯萃取， 分取乙酸乙酯层， 饱 和食盐水洗涤， 无 水硫酸钠干燥， 过 滤， 浓缩， 乙醇重结晶， 得化 合物5c； （4） 0±5℃将化合物5a或5c加入氯磺酸中， 加毕， 移至室温， 反应完全后， 冰水淬灭反 应， 析出沉淀， 抽滤， 纯水洗涤， 得固体， 将该固体溶于丙酮中， 在冰浴中， 滴入二乙胺， 滴毕， 室温搅拌反应完全， 旋干， 乙酸乙酯溶解残留物， 盐酸溶液洗涤至中性， 饱和食盐水洗涤， 无 水硫酸钠干燥， 过 滤， 浓缩， 硅胶柱层析， 得化 合物6a或6b； ‑5~‑15℃将三溴化硼滴入化合物6b的二氯甲烷溶液， 滴毕， 室温搅拌反应完全后， 反应 液倾入冰水中， 淬灭反应， 分取二氯甲烷层， 水层用二氯甲烷萃 取， 合并有机相， 无水硫酸钠 干燥， 过滤， 浓缩， 硅胶柱层析， 得到化 合物6c。 4.根据权利要求3所述的N,N ‑二乙基磺酰胺二取代 的苯并噻唑类衍生物 的制备方法， 其特征在于， 步骤 （1） 中， 化 合物1和氯磺酸的摩尔比为1: （17~18） ； 步骤 （2） 中二乙胺和化 合物2的摩尔比为3:1； 步骤 （3） 中化合物3、 苯甲醛和叔丁醇钾的摩尔比为1： （1~1.05） :2； 化合物3、 3 ‑羟基苯 甲醛和叔丁醇钾的摩尔比为1:1.5:2； 化合物5b、 无水碳酸钾、 硫酸二甲酯的摩尔比为1:5: 1.5； 步骤 （4） 中， 化合物5a或5c、 氯磺酸和乙二胺的摩尔比为1:17:5； 化合物6b和三溴化硼 的摩尔比为1:2。 5.权利要求1所述的N,N ‑二乙基磺酰胺二取代的苯并噻唑类衍生物在制备抗肿瘤药物 中的应用。 6.根据权利要求5所述的应用， 其特征在于， 所述抗肿瘤药物为治疗食管癌、 肺癌、 胃 癌、 结肠癌和黑色素瘤的药物。权　利　要　求　书 2/2 页 3 CN 115073392 A 3