(19)国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202210602875.3 (22)申请日 2022.05.30 (71)申请人 复旦大学附属肿瘤医院 地址 200032 上海市徐汇区东 安路270号 (72)发明人 邵志敏　江一舟　金希　吴松阳　 张思维　马丁　 (74)专利代理 机构 上海容慧专利代理事务所 (普通合伙) 31287 专利代理师 于晓菁 (51)Int.Cl. G01N 33/574(2006.01) A61K 38/19(2006.01) A61K 39/395(2006.01) A61P 35/00(2006.01) (54)发明名称 三阴性乳腺癌免疫治疗疗效预测标志物 CCL19的检测方法 (57)摘要 三阴性乳腺癌免疫治疗疗效预测标志物 CCL19的检测方法。 本发明提供了CCL19作为标志 物在制备乳腺癌免疫治疗疗效和/或预后预测产 品中的应用。 还提供了包括CCL19蛋白检测试剂 和任选地说明书的三阴性乳腺癌免疫治疗疗效 和预后预测试剂盒。 还提供了CCL19分子联合第 二治疗剂在制备抗肿瘤药物中的应用。 极大地填 补了三阴性乳腺癌免疫治疗疗效预测液体活检 的空缺， 无创、 快速、 低成本地实现了精准预测免 疫治疗疗效。 权利要求书1页 说明书9页 附图9页 CN 114859050 A 2022.08.05 CN 114859050 A 1.CCL19作为标志 物在制备乳腺癌免疫 治疗疗效和/或预后预测产品中的应用。 2.根据权利要求1所述的应用， 其特 征在于， 所述乳腺癌为 三阴乳腺癌。 3.根据权利要求1所述的应用， 其特征在于， 所述疗 效预测产品通过检测被试者血液或 肿瘤组织中的C CL19表达来进行疗效和/或预后预测。 4.根据权利要求3所述的应用， 其特征在于， 所述检测为通过ELISA检测血清中CCL19蛋 白表达水平； 血清中CCL19 高水平的患者对免疫治疗敏感， 低水平的患者对免疫治疗耐药； 优选地， C CL19水平以2 9.84pg/ml 为分界点。 5.根据权利要求3所述的应用， 其特征在于， 通过免疫组化检测组织中CCL19蛋白表达 水平； CCL19染色阳性时， 免疫 治疗敏感； C CL19染色阴性时， 免疫 治疗耐药。 6.乳腺癌免疫治疗疗效和/或预后预测试剂盒， 其特征在于， 所述试剂盒包括CCL19蛋 白检测试剂和任选地说明书； 优选地， 所述乳腺癌为 三阴性乳腺癌。 7.根据权利要求6所述的试剂盒， 其特 征在于， 所述检测试剂为C CL19抗体。 8.CCL19联合第二治疗剂在制备抗肿瘤药物中的应用。 9.根据权利要求8所述的应用， 其特征在于， 所述肿瘤为乳腺癌， 优选为三阴性乳腺癌， 所述第二治疗剂包括 抗PD‑1单克隆抗体、 抗P D‑L1单克隆抗体。 10.药物组合物， 其包括CCL19和第二治疗剂， 所述CCL19和第二治疗剂可以同时或先后 施用； 优选地， 所述第二治疗剂包括 抗PD‑1单克隆抗体、 抗P D‑L1单克隆抗体。权　利　要　求　书 1/1 页 2 CN 114859050 A 2三阴性乳腺癌免疫治疗 疗效预测标志物C CL19的检测方 法 技术领域 [0001]本发明属于生物技术领域， 具体涉及CCL19作为标志物在制备乳腺癌免疫治疗疗 效和/或预后预测产品中的应用。 背景技术 [0002]三阴性乳腺癌(TNBC)是指一类雌激素(ER)， 孕激素受体(PR)和人表皮生长因子受 体2(HER2)的表达均为阴性的乳腺癌， 占到全体乳腺癌的15％ ‑20％。 相比于激素受体阳性 的乳腺癌患者， TNBC患者往往发病年龄小， 较易 发生内脏转移， 有较高的术后复发风险及较 差的预后， 是临床治疗的难点。 [0003]由于TNBC缺乏关键受体的表达， 患者无法从靶向治疗中获益。 免疫治疗的出现给 TNBC治疗带来了突破性进展。 免疫治疗主要包括疫苗、 免疫检查点抑制剂(ICI)治疗、 过继 性免疫细胞治疗、 细胞因子治疗等， 其中ICI治疗凭借其显著的临床疗效而备受瞩目。 IMpassion130试验证明抗PD ‑L1单克隆抗体阿特珠单抗联合白蛋白紫杉醇一线治疗可显著 延长不可切除、 局部晚期或转移性TNBC患者的无转移生存期。 随后， KERNOTE ‑355试验也显 示抗PD‑1单克隆抗体帕博利珠单抗与化疗联用可作为局部复发性不可切除或转移性TNBC 患者的一线用药， 显着降低了患者疾病进 展或死亡的风险。 [0004]ICI治疗已使越来越多的患者获益， 但只有一部分患者对ICI治疗敏感， 筛选出可 预测ICI治疗效果的生物标志物是临床中的艰巨挑战。 目前比较 常用的ICI疗效预测生物标 志物包括PD ‑1/PD‑L1表达、 微卫星不稳定、 错配基因修复缺失、 肿瘤突变负荷、 肿瘤浸润淋 巴细胞(TIL)等。 然而， 目前提出的免疫治疗疗效生物标志物的预测效果不佳， 且大多基于 高通量测序， 无法在临床中普及。 现有的PD ‑1试剂盒和PD ‑L1试剂盒方便快速， 但 准确率低， 不能很好地识别免疫治疗获益患者。 因此， 亟需一种 可应用于临床的预测乳腺癌免疫治疗 疗效的生物标志物， 对任意一位乳腺癌患者， 能够简便、 高效、 准确地进行免疫治疗疗效预 测， 辅助精准治疗决策。 发明内容 [0005]为了解决上述技术问题， 本发明第一方面提供了CCL19作为标志物在制备乳腺癌 免疫治疗疗效和/或预后预测产品中的应用。 [0006]在某些实施方式 中， 所述乳腺癌为 三阴性乳腺癌。 [0007]在某些实施方式中， 所述疗效和/或预后预测产品通过检测被试者血液或肿瘤组 织中的CCL19表达来进行疗效预测。 [0008]在某些实施方式中， 所述检测 为通过ELISA检测血清中CCL19蛋白表达水平； 血清 中CCL19高水平的患者对免疫治疗敏感， 低水平的患者对免疫治疗耐药； 优选地， CCL 19水平 以29.84pg/ml为分界点。 当CCL19>29.84pg/ml时， 定义为高水平， 提示免疫治疗敏感； 当 CCL19≤29.84pg/ml时， 定义 为低水平， 提 示免疫治疗耐药。 [0009]在某些实施方式中， 所述检测为通过免疫组化检测组织中CCL19蛋白表达水平；说　明　书 1/9 页 3 CN 114859050 A 3