(19)国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202210601423.3 (22)申请日 2022.05.30 (71)申请人 自贡市第四人民医院 （自贡 市急救 中心） 地址 643000 四川省自贡 市自流井区檀木 林街19号 (72)发明人 罗昌彬　车仕箭　江从兵　徐平　 王贯　裴俊平　 (74)专利代理 机构 成都鼎胜专利代理事务所 (普通合伙) 51356 专利代理师 李想 (51)Int.Cl. C07D 487/04(2006.01) A61P 35/00(2006.01) A61K 31/52(2006.01) (54)发明名称 一种2， 6-二取代嘌呤类化合物及制备方法 及应用 (57)摘要 本发明属于抗肿瘤药学技术领域， 尤其涉及 一种2， 6‑二取代嘌呤类化合物及应用， 及所示的 化合物或其药学上可接受的盐， 可以作为靶向 EGFR L858R/T790M的抑制剂， 具有抗肿瘤活性， 能有效的抑制癌细胞的生长， 生产方法简单， 成 本低。 权利要求书2页 说明书8页 附图1页 CN 114805369 A 2022.07.29 CN 114805369 A 1.一种2， 6 ‑二取代嘌呤类化合物， 其特征在于： 如下所示的化合物或其药学上可接受 的盐： 2.根据权利要求1所述的一种2， 6 ‑二取代嘌呤类化合物及制备方法， 其特征在于： 包括 以下步骤： (1)中间体1的合成： 将2,6‑二氯‑9H‑嘌呤溶解在四氢呋喃中， 加入1 ‑氟‑4‑(2‑溴乙基)苯后滴加三乙胺， 室 温反应2小时， 减压浓缩， 粗产 物经过柱层析色谱分离后得到中间体1； 其中2,6 ‑二氯‑9H‑嘌 呤： 四氢呋喃： 1 ‑氟‑4‑(2‑溴乙基)苯： 滴加三乙胺＝9 ‑11： 14‑16： 8‑9： 22‑24； (2)中间体2的合成： 将中间体1溶解在异丙醇中常温搅拌， 依次加入4 ‑(4‑甲基哌嗪)苯胺， DIPEA。 然后将 反 应液升温至80℃反应4h， 减压抽滤得到黄色固体， 粗产物经过柱层析色谱分离后得到中间 体2； 其中， 中间体1： 异丙醇： 4 ‑(4‑甲基哌嗪)苯胺： DIPEA＝10 ‑12.5： 25‑32： 5‑6： 2‑3； (3)中间体3的合成： 将中间体2、 3 ‑硝基苯胺和三氟乙酸溶解在仲丁醇中， 然后将反应液升温至80℃搅拌反 应4h， 使用柱层析色谱分离得到中间体3； 其中， 中间体2： 3 ‑硝基苯胺： 三氟乙酸： 仲丁醇＝ 13.5‑15： 1‑2： 0.6‑1： 25‑35； (4)中间体4的合成： 将中间体3， 水合肼和雷尼镍加入甲醇中， 冰浴条件下反应， 减压抽滤及浓缩， 经柱层析 色谱纯化后得到目标产物中间体4)； 其中， 中间体3： 水合 肼： 雷尼镍＝1 1‑12： 0.2‑0.4： 2‑3； (5)化合物的合成： 向溶解有中间体4的四氢呋喃溶液中加入丙烯酰氯和TEA， 冰浴条件下搅拌反应， ， 减压 浓缩后通过柱层析色谱分离即得； 其中， 中间体4： 四氢呋喃： 丙烯酰氯： TEA＝8 ‑9： 18‑22： 0.2‑0.3： 0.5‑0.7。 3.根据权利要求2所述的一种2， 6 ‑二取代嘌呤类化合物及制备方法， 其特征在于： 所述 步骤(1)与步骤(2)中柱层析色谱条件为石油醚/乙酸乙酯。 4.根据权利要求2或3所述的一种2， 6 ‑二取代嘌呤类化合物及制备方法， 其特征在于： 所述步骤(3)与步骤(5)中柱层析色谱条件为 二氯甲烷/甲醇。 5.权利要求1所述的化 合物或其药 学上可接受的盐在制备抗肿瘤药物中的用途。 6.根据权利要求5所述的用途， 其特征在于： 所述抗肿瘤药物为靶向EGFRL858R/T790M 的抑制剂类药物。 7.根据权利要求7所述的用途， 其特征在于： 所述抗肿瘤药物为治疗具有EGFRL858R/ T790M过表达特点的肿瘤的药物。权　利　要　求　书 1/2 页 2 CN 114805369 A 28.一种药物组合物， 其特征在于： 它是包含有 效剂量的权利要求1所述的化合物或其药 学上可接受的盐的制剂。权　利　要　求　书 2/2 页 3 CN 114805369 A 3