(19)国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202210602380.0 (22)申请日 2022.05.30 (71)申请人 江南大学 地址 214000 江苏省无锡市滨湖区蠡湖大 道1800号 (72)发明人 马鑫　唐春雷　邵俊兰　杨砂颖　 (74)专利代理 机构 哈尔滨市阳光惠远知识产权 代理有限公司 2321 1 专利代理师 张勇 (51)Int.Cl. C07D 295/135(2006.01) C07D 217/06(2006.01) C07D 295/215(2006.01) C07D 211/34(2006.01) C07D 205/04(2006.01)C07D 211/62(2006.01) A61K 31/495(2006.01) A61K 31/496(2006.01) A61P 11/00(2006.01) A61P 9/00(2006.01) A61P 35/00(2006.01) A61P 7/10(2006.01) A61P 9/12(2006.01) A61P 3/06(2006.01) A61P 9/10(2006.01) A61P 9/04(2006.01) A61P 3/10(2006.01) A61P 13/12(2006.01) A61P 7/02(2006.01) A61P 3/00(2006.01) A61P 9/06(2006.01) (54)发明名称 作为TRPV4-KCa2.3促耦联剂的1-苄基-4-乙 基哌嗪衍 生物及其应用 (57)摘要 本发明涉及作为TRPV4 ‑KCa2.3促耦联剂的 1‑苄基‑4‑乙基哌嗪衍生物及其应用， 属于化学 医药领域。 本发明提供了如通式I所示化合物或 其药学上可接受的盐， 该化合物或其药学上可接 受的盐能够选 择性的增强TRPV4与KCa2.3的空间 耦联度， 从而可用于治疗或改善TRPV4 ‑KCa2.3耦 联作用异常导 致的病症。 权利要求书2页 说明书29页 附图1页 CN 114751874 A 2022.07.15 CN 114751874 A 1.通式(I)所示结构的化 合物或其药 学上可接受的盐： 其中： X， Y独立选自NH、 O、 CO或C H2； R1选自氢、 C1‑C4烷基、 苯基， 其中所述烷基、 苯基可任选地被下述相同或不相同的取代 基单取代至五取代， 所述的取代基选自:卤素、 三氟甲基、 氰基、 硝基、 羟基或C1‑C4烷基； R2选自 C1‑C4烷基或空； R3选自 取代基取代或 未取代的苯基， 其中苯基可任选地被下述相同或不相同的取代基单取代至五取代： 卤素、 三 氟甲基、 氰基、 硝基、 羟基或C1‑C4烷基； R4选自‑CH‑、‑C2H3‑、‑C3H5‑或‑C4H7‑； Z选自CH、 N； R5选自氢、 C1‑C4烷基、‑CONHR6、 取代基取代或未取代的苯基， 其中所述烷基、 苯基 可任选 地被下述相同或不相同的取代基单取代至五取代， 所述的取代基选自： 卤素、 三氟甲基、 氰 基、 硝基、 羟基或C1‑C4烷基； R6选自氢、 C1‑C4烷基、 苯基， 其中烷基、 苯基可任 选地被下述相同 或不相同的取代基单 取代至五取代： 卤素、 三氟甲基、 氰基、 硝基、 羟基或C1‑C4烷基。 2.如权利要 求1所述的化合物或其药学上可接受的盐， 其特征在于， R2为空时， 相应的结 构式为： 3.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受 的盐， 其特征在于， 化合物的结构如下 所示： 或者 其中， R’、 R”分别独立 地选自： 卤素(F、 Cl、 Br)， 硝基、 氰基、 三氟甲基、 C1 ‑4烷基。 4.权利要求1 ‑3任一项所述的化合物或其药学上可接受 的盐， 其特征在于， 其药学上可 接受的盐为无机盐或有机盐； 无机盐包括盐酸盐、 氢溴酸盐、 氢碘酸盐、 硫酸盐、 硫酸氢盐、 硝酸盐、 磷酸盐、 酸式磷酸盐； 有机盐选自乙酸盐、 三氟乙酸盐、 丙酸盐、 丙酮酸盐、 羟乙酸 盐、 乙二酸盐、 丙二酸盐、 富马酸盐、 马来酸盐、 乳酸盐、 苹 果酸盐、 柠檬酸盐、 酒石酸盐、 甲磺权　利　要　求　书 1/2 页 2 CN 114751874 A 2酸盐、 以磺酸盐、 苯磺酸盐、 水杨酸盐。 5.权利要求1‑3任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备TRPV4 ‑KCa2.3促耦 联剂中的用途。 6.一种包 含权利要求1 ‑3任一项所述的化 合物或其药 学上可接受的盐的药物组合物。 7.根据权利要求6所述的药物组合物， 其特征在于， 包括药物可接受载体、 赋形剂或稀 释剂。 8.权利要求1 ‑3任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗人类 TRPV4‑KCa2.3耦联作用异常所介导的恶性肺部疾病， 心血 管疾病的药物中的用途。 9.根据权利要求8所述的用途， 其特征在于， 恶性肺部疾病包括： 肺动脉栓塞、 急性肺血 栓栓塞症、 肺血管炎、 肺血管肿瘤、 肺水肿、 急性肺损伤； ,心血管疾病包括： 高血压、 高血脂、 高血压心脏病、 肺源性心脏病、 瓣膜性心脏病、 先天性心脏病、 冠心病、 心肌病、 心力衰竭、 动 脉粥样硬化、 糖尿病、 慢性肾脏病、 静脉血栓栓塞症、 代谢综合征、 心 律失常、 主动脉疾病、 外 周动脉疾病 、 脑卒中。 10.根据权利要求8所述的用途， 其特征在于， 心血管疾病为肺动脉高压， 具体包括： 遗 传性肺动脉高压、 药物和毒 素诱导肺动脉高压、 特发性肺动脉高压、 门静脉高压相关性肺动 脉高压、 结缔组织病相关性肺动脉高压、 慢性血栓栓塞性肺动脉高压、 新生儿持续性肺动脉 高压、 孤立的毛细血管后肺动脉高压、 慢性阻塞性肺病所致肺动脉高压、 先天性心脏病所致 肺动脉高压 。权　利　要　求　书 2/2 页 3 CN 114751874 A 3