(19)国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202210600951.7 (22)申请日 2022.05.30 (71)申请人 江苏省中 医院 地址 210029 江苏省南京市汉中路15 5号 (72)发明人 田迎　王中秋　任帅　崔文静　 袁翠平　周浩　郭凯　沈照峰　 (74)专利代理 机构 南京华恒专利代理事务所 (普通合伙) 32335 专利代理师 宋方园 (51)Int.Cl. A61K 47/59(2017.01) A61K 47/69(2017.01) A61K 41/00(2020.01) A61K 31/551(2006.01) A61P 35/00(2006.01)C08G 73/06(2006.01) (54)发明名称 一种交联小分子抑制剂OTX015的大孔聚多 巴胺纳米材 料的制备方法 (57)摘要 本发明公开一种交联小分子抑制剂OTX015 的大孔聚多巴胺纳米材料的制备方法， 首先制备 大孔聚多巴胺纳米材料MPDA储备液， 然后通过与 小分子免疫抑制剂OTX015 溶液混合， 得到交联小 分子抑制剂OTX015的大孔聚多巴胺纳米材料 MPDA@OTX。 本发明制备的纳米 材料具有良好生物 相容性、 可降解性、 肿瘤被动靶向作用及光热治 疗性能， 通过π ‑π作用高效装载小分子抑制剂 OTX015 （OTX） ， 制 备能同时进行光热治疗和双通 道免疫治疗的纳米药物， 用于提高三阴性乳腺癌 治疗疗效。 权利要求书1页 说明书7页 附图4页 CN 115068622 A 2022.09.20 CN 115068622 A 1.一种交联小分子抑制剂OTX015的大孔聚多巴胺纳米材料的制备方法， 其特征在于， 包括如下步骤： （1） 将表面活性剂F127和盐酸多巴胺溶解于 乙醇水溶液中， 整个溶液搅拌至澄清得到 混合液， 向混合液中加入三甲苯， 搅拌， 得到 乳白色纳米溶 液； （2） 将氨水逐滴加入到步骤 （1） 得到的乳白色纳米溶液中， 诱导多巴胺聚合， 继续搅拌， 得到树突状大孔聚多巴胺纳米 球聚合物； （3） 用无水乙醇溶解树突状大孔聚多 巴胺纳米球聚合物， 离心， 转速为14000 ‑15000  rpm， 时间每次20 ‑30分钟， 去上清， 留沉淀， 处理3 ‑4次， 最后一次的沉淀物用无水乙醇溶解 后， 将沉淀溶液在搅拌条件下水浴萃取， 萃取时间为3 ‑5 h， 萃取结束后离心， 留沉淀， 再次 用无水乙醇沉淀， 重复萃 取‑离心的步骤若干次， 将得到的沉淀用无水乙醇溶解后得到大孔 聚多巴胺纳米材 料MPDA储备液； （4） 将小分子免疫抑制剂OTX015溶于二甲基亚砜配成OTX溶液， 然后与步骤 （3） 得到 的 大孔聚多巴胺纳米材料MPDA储备液混合， 反应持续搅拌， 然后离心洗涤若干次， 去除上清 液， 留反应沉淀， 用无水乙醇溶解沉淀， 得到交联小分子抑制剂OT X015的大孔聚多巴胺纳米 材料MPDA@OTX。 2.根据权利要求1所述的制备方法， 其特征在于， 所述乙醇水溶液中， 无水乙醇和水的 体积比为1:1。 3.根据权利要求1所述的制备方法， 其特征在于， 步骤 （1） 中， 表面活性剂和盐酸多巴胺 的质量比范围1:1 ‑1:2， 其中， 每10 0 ml的混合液中加入1 ‑2 ml的三甲苯 液体。 4.根据权利要求1所述的制备方法， 其特征在于， 步骤 （2） 中， 氨水浓度为28  wt%‑30  wt%， 用量为每100 ml的乳白色纳米溶 液中加入5  ml‑6 ml。 5.根据权利要求1所述的制备方法， 其特征在于， 步骤 （3） 中， 水浴萃取的条件为60℃ ‑ 70℃、 500 ‑650转/分钟条件下萃取， 萃取结束后离心条件为14000 ‑15000 rpm， 离心2 0‑30分 钟。 6.根据权利要求1所述的制备方法， 其特征在于， 步骤 （4） 中， 小分子 免疫抑制剂 OTX015 与MPDA储备液的用量质量比范围为2:1 ‑1:1， OTX015与MP DA质量浓度为1 ‑2 mg/ml。 7.根据权利 要求1所述的制备方法， 其特征在于， 步骤 （4） 中， 搅拌条件为： 搅拌时间12 ‑ 24小时， 转速为500 ‑650转/分钟； 离心洗涤的条件为： 洗涤液为无水乙醇， 离心转速为 14000‑15000 rpm， 时间为20 ‑30分钟。权　利　要　求　书 1/1 页 2 CN 115068622 A 2一种交联小分子抑制剂O TX015的大孔聚多巴胺纳米材料的制 备方法 技术领域 [0001]本发明属于医药技术领域， 具体涉及一种交联小分子抑制剂OTX0 15的大孔聚多巴 胺纳米材 料的制备和应用。 背景技术 [0002]全球最新肿瘤流行病统计数据(GLOBOCAN  2021)显示癌症仍然是威胁人类健康的 头号“杀手”。 最新研究数据显示， 在2018 ‑2020年间， 全球癌症死亡人数由960万上升至1000 万。 预计到2040年， 全球癌症负担将达到2840万例， 比2020年增加47％。 女性乳腺癌已经超 过肺癌， 成为最常见的癌症。 在所有癌症发病率中， 乳腺癌 成为全球发病率第一的癌症， 占 比为11.8％， 死亡率为  15.5％。 在所有女性癌症患者中， 约1/4是乳腺癌患者， 在所有因癌 症死亡的女性中， 约1/6死于乳腺癌。 针对乳腺癌治疗的研究具有重大的医学和社会意义， 是提高我国居民健康的重大迫切需求。 [0003]目前临床上乳腺癌的治疗手段主要包括手术、 放化疗、 内分泌治疗或分子靶向治 疗等， 为部 分乳腺癌患者带来了福音。 但对三阴性乳腺癌即雌激素 受体、 孕激素 受体及人表 皮生长因子受体 ‑2均不表达的患者， 对化疗反应性差， 又 因缺少特异 性靶点， 不能从 内分泌 治疗或分子靶向治疗中获益， 缺乏针对性的有效治疗方案。 三阴性乳腺癌恶性程度高， 生存 时间短且侵袭性强， 是引起乳腺癌患者死亡率高、 生存率降低的主要原因。 因此， 探索三阴 性乳腺癌治疗新策略是目前临床上迫切需要解决的问题。 [0004]免疫治疗的发展为肿瘤患者带来了新的曙光， 不同于靶向治疗 或化疗是通过药物 的细胞毒性杀死肿瘤细胞， 免疫治疗从根本上改变了疾病的治疗方式， 通过激活自身免疫 系统增强免疫细胞的抗癌能力， 在抑制转移与复发、 延 长晚期患者生存期等方面彰显优势。 2013年免疫治疗被 《Science》 杂志评为年度最重要的科学突破； 2018年， 两位科学家凭借免 疫疗法获得了诺贝尔生理学或 医学奖； 2021年美国临床肿瘤学会年会(ASC O)评价免疫治疗 仍然是肿 瘤治疗的突破点， 为重大疾病带来了前沿的临床治疗成果； 截止到2021年5月 ， 美 国食品和药物管理局共批准了包括单克隆抗体免疫检查点抑制剂、 免疫调节剂、 过继性细 胞疗法、 疫苗及溶瘤病毒疗法等61种免疫疗法， 几乎涵盖 了所有肿瘤类型。 [0005]三阴性乳腺癌 免疫治疗取得了欣喜 的结果， 给临床治疗指明了新的方向， 但面临 的形式仍然严峻。 首先乳腺癌对免疫疗法反应有限， 单一使用PD ‑1/PD‑L1免疫抑制剂阻断 客观缓解率较低， 需联合放化疗或其他策略激活肿瘤细胞。 但放疗具有辐射性， 化疗药物 不 具有肿瘤靶向性， 长期 高剂量使用还可能增加患者的系统毒性， 产生耐药性及严重不良事 件。 因此， 寻找一种安全、 有效的协同策略是三阴性乳腺癌免疫 治疗成功的关键 。 [0006]纳米医学中的光热治疗(photothermal  therapy， PTT)是局 部消融杀伤肿 瘤的安 全、 无辐射、 有效的治疗手段。 PTT治疗原理与临床使用的热消融技术相似， 可引起局部温度 升高， 直接破坏、 杀伤肿瘤细胞， 最低程度的避免正常组织的损伤； 此外， 热疗可诱导死亡的 肿瘤细胞残基产生或暴露肿瘤相关因子， 招募细胞毒性T淋巴细胞， 募集肿瘤相关巨噬细说　明　书 1/7 页 3 CN 115068622 A 3