(19)国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202210605691.2 (22)申请日 2022.05.31 (71)申请人 石药集团中奇制药技 术 （石家庄） 有 限公司 地址 050035 河北省石家庄市高新区中山 东路896号 (72)发明人 贾广辉　任军乐　安立鑫　郑洋　 郭江玉　田宁　扈志茹　孙晓伟　 张红芬　赵飞船　 (51)Int.Cl. A61K 9/20(2006.01) A61K 31/502(2006.01) A61K 47/38(2006.01) A61K 47/26(2006.01) A61K 47/32(2006.01) A61K 47/04(2006.01)A61P 15/14(2006.01) A61P 35/00(2006.01) (54)发明名称 一种奥拉帕利药物组合物及其制备方法 (57)摘要 本发明提供了一种奥拉帕利药物组合物及 其制备方法， 通过在外加辅料中额外加入一定比 例的粘合剂， 解决了包含聚合物载体的固体分散 体制备片剂 存在的过润滑现象， 该 奥拉帕利药物 组合物安全有效、 溶出稳定、 制备过程简便、 生产 成本低， 更适 合进行工业 化大生产。 权利要求书1页 说明书11页 附图1页 CN 114931558 A 2022.08.23 CN 114931558 A 1.一种奥拉帕利的药物组合物， 由固体分散体和外加辅料组成， 其中固体分散体包含 奥拉帕利和聚合物载体， 外加辅料包含粘合剂和润滑剂， 且奥拉 帕利： 粘合剂的重量比为 1: (0.06～0.19)。 2.如权利要求1所述的药物组合物， 其特征在于， 所述粘合剂选自聚维酮、 羟丙基甲基 纤维素、 甲基纤维素、 羧甲基纤维素钠、 乙基纤维素、 预胶化淀粉的一种或多种， 优选为羟丙 基甲基纤维素。 3.如权利要求2所述的药物组合物， 其特征在于， 所述润滑剂选自硬脂酸镁、 硬脂富马 酸钠、 硬脂酸、 硬脂酸钙、 聚乙二醇及 泊洛沙姆中的一种或多种， 优选为硬脂富马酸钠。 4.如权利要求3所述的药物组合物， 其特征在于， 以药物组合物的总重量计， 所述润滑 剂的重量比为0.5％～ 2.0％， 优选为0.8％～1.5％， 进一 步优选为0.8％～1.2％。 5.如权利要求1 ‑4任一项所述的药物组合物， 其特征在于， 所述 聚合物载体选自共聚维 酮、 聚维酮K12、 聚维酮K17、 聚维酮K25、 聚维酮K30中的一种或两种以上， 优选为共聚维酮、 共聚维酮和聚维酮K12的混合物、 或共聚维酮和聚维酮K17的混合物。 6.如权利要求5所述的药物组合物， 其特征在于， 所述奥拉帕利： 聚合物载体的重量比 为1:(1.8～ 2.8)。 7.如权利要求6所述的药物组合物， 其特征在于， 所述聚合物载体选自共聚维酮时， 奥 拉帕利： 共聚维酮的重量比为1:2.3 。 8.如权利要求6所述的药物组合物， 其特征在于， 所述聚合物载体选自共聚维酮和聚维 酮K12的混合物、 或共聚维酮和聚维酮K17的混合物时， 奥拉帕利： 共 聚维酮： (聚维酮K17或 聚维酮K12)的重量比为1:(2.0～1.5):(0.3～0.8)。 9.如权利要求1 ‑8任一项所述的药物组合物， 其特征在于， 所述固体分散体还包含内加 助流剂， 所述内加助流剂 选自滑石粉、 胶态二氧化硅的一种或两种， 所述外加辅料还包含填 充剂和外加助流剂。 10.如权利要求1 ‑9任一项所述的药物组合物， 其特 征在于， 所述药物组合物为片 剂。权　利　要　求　书 1/1 页 2 CN 114931558 A 2一种奥拉帕利药物组合物及其制备方 法 技术领域 [0001]本发明涉及药物制剂领域， 具体涉及一种奥拉帕利药物组合物及其制备 方法。 背景技术 [0002]奥拉帕利片由阿斯利康研发， 是全球首款获批上市的口服多腺苷二磷酸核糖聚合 酶(PARP)抑制剂。 2014年， 奥拉帕利首次获FDA批准上市， 用于乳腺癌易感基因(B RCA)突变 的晚期卵巢癌患者。 此后， 其适应症不断拓展， 在2017年获批卵巢癌维持治疗； 2018年进入 乳腺癌领域， 获批用于BRCA突变转移性乳腺癌； 2020年5月同月内获批两项适应症， 包括一 项贝伐珠单抗联合疗法， 以及 去势抵抗性前列腺癌适应症。 在中 国， 奥拉帕利片最初于2018 年8月获批上市， 商品名为利普卓， 用于铂敏感的复发性上皮性卵巢癌、 输卵管癌 或原发性 腹膜癌成人患者在含铂化疗达 到完全缓解或部分缓解后的维持治疗。 [0003]固体分散体是指药物以分子、 无定型或微晶状态高度均匀分散在固体载体中的体 系。 自1961年固体分散体首次用于提高难溶性药物的溶出速率和口服生物利用度以来， 诸 多研究者对固体分散体进 行广泛深入的研究， 进一步证明将难溶性药物制备成 固体分散体 是提高其溶解度和溶 出速率的最具应用潜力的方法 之一。 [0004]奥拉帕利为B CS IV类药物， 溶解度和渗透性均较差， 直接给药生物利用度较低。 因 其特殊的理化性质和生物药剂学性质， 现有制剂开发大多采用加入聚合物载体通过热熔挤 出技术将其制成 固体分散体。 与 原有化合物相比， 制成固体分散体后， 药物可以无定形等形 式高度均匀分散在载体材料中， 显著提高药物的溶出速率和体内生物利用度。 如专利 CN102238945A采用共聚维酮， 专利CN106137998A优选采用聚维酮K12PF、 聚维酮K 17、 聚维酮 K25， 还公布了采用共聚维酮与聚维酮K12两种载体的处方， 专利CN112843007A采用了共聚 维酮与聚维酮K17两种载体。 但上述处方在压片过程中， 热熔挤出物(固体 分散体)会与外加 润滑剂产生过润滑现象， 导致片剂 硬度和溶出均降低， 还可能导致包衣过程中的磕边风险， 尤其在在粒径偏大(如D90大于120 μm)时， 影响更为明显。 因此， 亟需开发一种安全有效、 溶 出稳定、 制备 过程简便、 生产成本低， 更适 合进行工业 化生产的奥拉帕利药物组合物。 发明内容 [0005]本发明的目的是开发一种能够解决上述 技术问题的奥拉帕利药物组合物。 [0006]为了解决上述技术问题， 本发明人进行了大量研究， 起初曾尝试在实验室采用小 型粉碎机将固体分散体粉碎至更小 粒径(如110微米以下)， 虽然能够降低过润滑现象， 但目 前一般工业化生产中常用的锤式粉碎机性能较低(约3000 ‑4000r/min)， 无法满足要求， 需 要购买高性能锤式粉碎机(大于10000r/min)， 成本较高， 不适合工业化生产。 之后， 又研 究 尝试了多种 方案， 如降低润滑剂的用量、 缩短固体分散体和外加辅料在混合桶中的混合时 间、 加快压片速度降低饲料斗转速等， 结果显示， 过润滑现象仅稍有降低， 但同时还会出现 新的问题， 如缩短混合时间容易导致含量均匀度不合格， 加快压片速度会导致片重差异较 大。 最终本发明人在一次偶然研究中惊讶地发现， 通过在外加辅料中额外加入一定比例的说　明　书 1/11 页 3 CN 114931558 A 3