(19)国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202210610362.7 (22)申请日 2022.05.31 (71)申请人 西南交通大 学 地址 610000 四川省成 都市二环路北一段 (72)发明人 苟雪　朱子馨　吴雅婷　刘来义　 王家毅　 (74)专利代理 机构 成都帝鹏知识产权代理事务 所(普通合伙) 5126 5 专利代理师 李华 (51)Int.Cl. A61K 9/51(2006.01) A61K 31/704(2006.01) A61K 41/00(2020.01) A61K 47/02(2006.01) A61K 47/34(2017.01)A61K 47/18(2006.01) A61P 35/00(2006.01) (54)发明名称 刺激响应性多功能靶向微型机器人及其制 备方法和应用 (57)摘要 本发明提供了一种刺激响应性多功能靶向 微型机器人及其制备方法和应用， 该微型机器人 的制备方法包括： (1)将Zn(NO3)2和HCl溶于乙醇 溶液中， 加入Fe3O4微球， 然后加入2 ‑甲基咪唑， 混合物室温下超声2 0分钟， 磁体收集产物； (2)将 步骤(1)所得产物用水分散， 加入阿霉素搅拌 24h， 磁体分离产物； (3)将步骤(2)所得产物与盐 酸多巴胺按质量比1:1混合， 分散于Tris缓冲液 中， 室温搅拌反应9 ‑24小时， 用磁体收集产物； (4)将步骤(3)所得产物与海藻酸钠溶液混合， 通 过静电纺丝逐滴添加到CaCl2溶液中， 即得所述 微型机器人。 本发明提供的微型机器人可精准控 制磁场， 引导微型机器人精确靶向癌细胞， 并使 化学‑光热疗法相结合， 实现卓 越的抗肿瘤功效。 权利要求书1页 说明书7页 附图2页 CN 115025065 A 2022.09.09 CN 115025065 A 1.一种刺激响应性多功能靶向微型机器人的制备 方法， 其特 征在于， 包括以下步骤： (1)将Zn(NO3)2和HCl添加到乙醇溶液中， 将Fe3O4微球分散在上述乙醇溶液中得到悬浮 液， 然后将含2 ‑甲基咪唑 的乙醇溶液添加到上述悬浮 液中， 所述Zn(NO3)2、 HCl和2‑甲基咪唑 的摩尔比为 10:1:100， 将得到的混合物在室温下超声20分钟， 用磁体收集产 物， 并用乙醇和 水洗涤产物； (2)将步骤(1)所 得产物用水分散， 然后加入阿霉素搅拌24h， 通过磁 体分离产物； (3)将步骤(2)所得产物与盐酸多巴胺按质量比1:1混合， 分散在Tris缓冲液中， 在室温 下搅拌反应9‑24小时， 用磁 体收集产物； (4)将步骤(3)所得产物与海藻酸钠溶液混合， 通过静电纺丝逐滴添加到CaCl2溶液中， 即得所述微型机器人。 2.根据权利要求1所述的制备方法， 其特征在于， 步骤(1)中所述Fe3O4微球的制备方法 包括以下步骤： 将FeCl3·6H2O、 乙酸钠和柠檬酸钠按摩尔比1:6:0.3混合后溶解在乙二醇中， 得到均匀 黄色溶液， 然后转移至高压釜中， 加热至200℃持续反应10h， 反应结束后， 用磁体 分离产物， 并用乙醇和水洗涤产物。 3.根据权利要求1或2所述的制备方法， 其特征在于， 步骤(1)中所述乙醇溶液的质量浓 度为50％。 4.根据权利要求1或2所述的制备方法， 其特征在于， 步骤(1)中所述Fe3O4微球与HCl的 摩尔比为3:4。 5.根据权利要求1或2所述的制备方法， 其特征在于， 步骤(2)中所述步骤(1)所得产物 与阿霉素的质量比为 4:1。 6.根据权利 要求1或2所述的制备方法， 其特征在于， 步骤(3)中所述Tris缓冲液的浓度 为10mM， pH＝8.5 。 7.根据权利要求1或2所述的制备方法， 其特征在于， 步骤(3)中所述海藻酸钠溶液的浓 度为16mg·mL‑1， 所述CaCl2溶液的浓度为13mg ·mL‑1。 8.一种如权利要求1 ‑7任一项所述制备方法制得的刺激响应性多功能靶向微型机器 人。 9.如权利要求8所述刺激响应性多功能靶向微型机器人的应用， 其特征在于， 所述应用 包括将该微型机器人制备成用于肿瘤治疗的相关靶向载体。 10.根据权利要求9所述的应用， 其特征在于， 所述应用包括将该微型机器人制备成用 于肿瘤治疗的相关药物。权　利　要　求　书 1/1 页 2 CN 115025065 A 2刺激响应性多功能靶向微型机 器人及其制备方 法和应用 技术领域 [0001]本发明属于微型机器人制备技术领域， 具体涉及 一种刺激响应性多功能靶向微型 机器人及其制备 方法和应用。 背景技术 [0002]恶性肿瘤是目前世界上严重危害人类健康和生命的疾病之一。 临床 上虽有多种抗 肿瘤药物可供使用， 但由于肿瘤病因的复杂性、 肿瘤的耐药性及抗肿瘤药物的毒副作用等 因素， 现有药物或治疗方式仍不能完全满足肿瘤治疗的需要， 因此寻找新的疗法或开发药 效高的智能型递药系统具有重要意 义。 [0003]尽管载药纳米颗粒在临床上有一定成效， 但是传统临床手术、 放疗及化疗治疗手 段仍存在诸多缺陷， 如易复发、 缺乏靶向性、 多药耐药性及严重毒副作用限制其进一步发 展。 因为纳米颗粒仅靠体内的循环和渗透作用不能有效地靶向肿瘤， 并不能直达肿瘤的深 处。 有研究表明， 纳米粒的尺寸大小与细胞的胞吐呈负相关， 即靶向性好的小 粒径的粒子也 更容易被代谢到体外， 这降低了药物在肿瘤部位的滞 留时间， 一定程度上降低了药物的作 用效果， 纳米药物在肿瘤部位的滞留时间短的问题仍有 待解决。 [0004]迄今为止， 包括化学疗法和放射疗法在内 的传统方法广泛用于手术切除后的临床 癌症治疗。 尽管这些治疗方法的抗肿瘤治疗效果取得了重要进展， 但它们仍然存在许多不 可避免的缺点： 耐药性、 健康组织的严重毒性、 化疗药物在实体瘤中的血管分布不均匀、 切 除不完全， 不可避免的肿瘤复发和手术中患者总生存率低， 以及由于高剂量X射线照射和放 疗恶性肿瘤的辐 射抗性导致的全身副作用。 最近， 为了克服这些缺点并提高抗肿瘤治疗效 果， 不同药物和机制的治疗方法的组合被认为是抑制肿瘤生长和预防转移的有效且有 前景 的策略。 [0005]因此， 构建多功能癌症治疗系统， 将多种疗法结合起来， 实现更有效的癌症治疗， 仍然是一项值得进一步研究 的重要任务。 在各种联合疗法中， 光热疗法(PTT)与化学疗法相 结合， 通过精确控制药物释放、 降低多药耐药性、 提高治疗效果， 已成为一种很有前景 的癌 症治疗策略。 化学 ‑光热疗法的有效结合， 与单独治疗相比， 不仅可以显着提高协同抗肿瘤 功效， 而且可以促进药物释放， 从而达到增强的化疗效果。 此外， 纳米粒子介导的热疗产生 的热量可以按需方式定位在肿瘤内部， 并且可以通过控制外源光源的时间和强度来精确调 节温度升高。 [0006]PTT剂可以在近红外光照射下有效地将光能转化为热能， 最终诱导肿瘤局部致命 的高温， 同时最大限度地减少 对周围健康组织的伤害。 更有价值的是， PTT可以通过改善细 胞代谢和细胞膜通透性来协同提高治疗效果， 从而促进细胞对抗癌药物的摄取。 然而， 目前 可用的PTT剂如Au ‑基、 Ag‑基和Pd‑基金属纳米颗粒(NPs)、 碳基纳米材料由于易聚集、 光稳 定性差以及由化学物质引起的严重不良反应， 尚难以实现临床应用。 因此， 开发更有用的 PTT剂以避免上述 缺点很重要。 [0007]在最近的研究中， 聚多巴胺(PDA)在结构上与天然黑色素相似， 是一种广 泛分布于说　明　书 1/7 页 3 CN 115025065 A 3