(19)国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202210612631.3 (22)申请日 2022.05.31 (71)申请人 上海中医药大学附属曙光医院 地址 200021 上海市黄浦区普安路185号 (72)发明人 隋华　朱惠蓉　邓皖利　王子元　 卫真真　柴琼　王婷　 (74)专利代理 机构 上海卓阳知识产权代理事务 所(普通合伙) 31262 专利代理师 周春洪 (51)Int.Cl. A61K 39/395(2006.01) A61P 35/00(2006.01) (54)发明名称 一种治疗大肠癌 的靶向药物组合物及其应 用 (57)摘要 本发明涉及一种治疗大肠癌 的靶向药物组 合物， 所述药物组合物由左金丸水提物与 西妥昔 单抗组成， 所述左金丸水提物与西妥昔单抗的比 例为： 22.5:1。 本发明还提供了药物组合物在制 备治疗大肠癌的靶向药物中的应用。 本发明的靶 向药物组合物， 在体内荷瘤裸鼠模 型水平协同多 靶点抗EGFR的药效学、 药理学和早期安全性的研 究， 证明能够改善大肠癌动物模 型的一般情况及 抑制大肠癌生长和转移。 本发明的靶向药物组合 物， 能阻断与EGFR密切相关的信号蛋白的激活， 抑制下游转录因子的表达。 采用左金丸联合CET 干预后的大肠癌 细胞中p‑EGFR、 p‑Akt、 p‑mTOR等 蛋白活性降低， 与单用CET相比， 左金丸联合CET 能够抑制大肠癌细胞中EGFR信号通路相关的 EGFR、 Akt、 mTOR等蛋白磷酸 化的表达 。 权利要求书1页 说明书6页 附图4页 CN 114917337 A 2022.08.19 CN 114917337 A 1.一种治疗大肠癌的靶向药物组合物， 其特征在于， 所述药物组合物由左金丸水提物 与西妥昔单抗组成。 2.根据权利要求1所述的药物 组合物， 其特征在于， 所述左金丸水提物与西妥昔单抗的 比例为： 2 2.5:1。 3.根据权利要求1所述的药物 组合物， 其特征在于， 所述左金丸水提物是由以下方法得 到： 取黄连： 吴茱萸6:1提取， 左金丸水提物得率 为1g生药/ 0.071g水提物。 4.根据权利要求1 ‑3任一所述的药物组合物在制备治疗大肠癌的靶向药物中的应用。权　利　要　求　书 1/1 页 2 CN 114917337 A 2一种治疗大肠癌的 靶向药物组合物及其应用 技术领域 [0001]本发明涉及药物技术领域， 具体地说， 是关于治疗大肠癌的靶向药物组合物及其 应用。 背景技术 [0002]结直肠癌(colorectal  cancer， CRC)是全球发病率、 病死率均较高的恶性肿瘤。 表 皮生长因子受体(epithelial  growth factor receptor， EGFR)是上皮肿瘤中最重要的原 癌基因之一， 72％～89％的CRC组织中存在EGFR的高表达。 因此， 以表皮生长受体为靶点的 西妥昔单抗(Cetuximab， CET)取得了较好的临床疗效。 CET是IgG单克隆抗体， 可与细胞表面 的表皮生长因子EGF受体EGFR特异性结合， 竞争性阻断EGF和其他配体的结合， 从而阻断 EGFR依赖的肿瘤细胞增殖、 转移、 侵袭以及血管生 成等生物学效应。 然而， 随着CET的临床应 用， 其耐药问题日益突出， 不仅增加患者的经济负担， 更缩短了患者的总生存期， 已成为转 移性结直肠癌 患者从CET治疗中获益的最大阻碍 。 [0003]随着肿瘤代谢的特殊性在肿瘤发生、 发展中的作用逐渐明了， 耐药细胞的能量代 谢表型也越来越被人们 所重视， 并很可能是诱导肿瘤耐药产生的关键因素。 近期多项研究 表明， 糖酵解与肿瘤耐药直接相关， 耐药细胞有氧糖酵解较非耐药细胞显著增强。 1920年 Otto Warburg首次提出肿瘤细胞即使在氧气充足的情况下， 依旧以糖酵解方式提供能量， 即：“Warburg效应”， 是肿瘤细胞维持生物学功能的重要机制， 也是逆转肿 瘤耐药的重要治 疗靶标。 [0004]长期的临床实践证明， 中医药联合靶向药物在提高疗效、 降低药物毒副作用方面 具有显著优势， 是结直肠癌 综合治疗的有效手段之一。 课题组前期研究证实左金丸具有逆 转肿瘤多 药耐药， 改善大肠癌患者生存质量， 延 长生存期的临床疗效， 但是具体作用机制仍 未明确。 [0005]左金丸(ZJW)， 最早源自明代 《丹溪心法》 一书， 是应用 “寒者热之， 热者寒之 ”中医 理论的经典方剂 。 黄连苦寒， 清心泻肝， 吴茱萸辛热， 引热下行， 二药一主一辅， 一寒一热， 相 反相成。 对于左 金丸的适应证， 原书只有 “治肝火”之用， 现代应用却非常广泛。 现代药效药 性学认为， 肿瘤耐药多是因为化疗药物往往偏于 “热性”的原因， 因此采用偏于 “寒性”的左 金丸或者反左金丸配合化疗， 在药物 微热量学研究上获得突破性收获。 祖国医学认为 “火热 当清， 气逆当降 ”， 方中重用苦寒之黄连为君， 清泻肝火， 亦善清泻胃热， 肝火清则不横逆犯 胃， 胃火降则其气自和。 佐以辛热之吴茱萸， 既能疏肝解郁使肝气条达， 又能反制黄连之寒， 保护脾阳。 [0006]而目前关于一种治疗大肠癌的靶向药物组合物还未 见报道。 发明内容 [0007]本发明的第一个目的是， 针对现有技术中的不足， 提供一种治疗大肠癌的靶向药 物组合物。说　明　书 1/6 页 3 CN 114917337 A 3