(19)国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202210607373.X (22)申请日 2022.05.31 (71)申请人 苏州大学 地址 215123 江苏省苏州市苏州工业园区 仁爱路199号 (72)发明人 王广林　 (74)专利代理 机构 北京睿智保诚专利代理事务 所(普通合伙) 11732 专利代理师 刘晓静 (51)Int.Cl. A61K 51/04(2006.01) A61K 51/08(2006.01) A61P 35/00(2006.01) A61P 35/02(2006.01) C07K 7/64(2006.01)C07K 1/13(2006.01) A61K 103/00(2006.01) (54)发明名称 一种放射性核素标记的PSMA -αvβ3双靶点 偶联体及其应用 (57)摘要 本发明属于生物医药技术领域， 本发 明提供 了一种放射性核素标记的PSMA ‑αvβ3双靶点偶 联体及其应用。 所述放射性核素标记的PSMA ‑αv β3双靶点偶联体的结构式为： 本发明合成的靶 向到整合素αvβ3和/或PSMA阳性肿瘤的PSMA ‑ αvβ3双靶点偶联体， 可以高效的标记放射性核 素， 标记效率>99％。 且PSMA ‑αvβ3双靶点偶联 体标记放射性核素后具有良好的体外稳定性， 放 射化学纯度>99％。 权利要求书4页 说明书8页 附图8页 CN 114984255 A 2022.09.02 CN 114984255 A 1.一种放 射性核素标记的PSMA‑α vβ 3双靶点偶联体， 其特 征在于， 结构式如下： 其中，‑PSMA为如下 结构式的化 合物中的一种： RGD表示RGD环肽， 为如下结构中的一种： cyclo(RGDyC)、 cyclo(Arg ‑Ala‑Asp‑DPhe‑ Cys)、 cyclo(Arg ‑Ala‑Asp‑DPhe‑Glu)、 cyclo(Arg ‑Ala‑Asp‑DPhe‑Lys)、 cyclo(Arg ‑Ala‑ Asp‑DPhe‑Val)、 cyclo(Arg ‑Ala‑Asp‑DTyr‑Lys)、 cyclo(Arg ‑Gly‑Asp‑DPhe‑Cys)、 cyclo (Arg‑Gly‑Asp‑DPhe‑Glu)、 cyclo(Arg ‑Gly‑Asp‑DPhe‑Lys)、 cyclo(Arg ‑Gly‑Asp‑DPhe‑ Val)、 cyclo(Arg ‑Gly‑Asp‑DTyr‑Lys)、 cyclo(Arg ‑Gly‑Asp‑DTyr‑Cys)、 cyclo(Arg ‑Gly‑ Asp‑DTyr‑Glu)、 cyclo(Arg ‑Gly‑Glu‑DPhe‑Lys)、 cyclo(Gly ‑Arg‑Gly‑Asp‑Ser‑Pro)、 Glu [cyclo(Arg ‑Gly‑Asp‑DTyr‑Lys)]、 cyclo(Arg ‑Gly‑Asp‑DPhe‑NMe‑Val)、 Glu[cyclo(Arg ‑ Gly‑Glu‑DPhe‑Lys)]、 cyclo(Gly ‑Arg‑Gly‑Asp‑Ser‑Pro‑Ala)、 E[c(RGDfK)]、 cyclo(Gly ‑ Gln‑Arg‑Ala‑Asp‑Gly‑Tyr‑His‑Thr‑Gly)； ‑T‑的结构式为 ‑OC(CH2)n(NH‑)CO‑、‑NH(CH2)n(NH‑)CO‑、‑OC(CH2)n(CO)CO‑、‑NH(CH2)n (NH‑)NH‑、‑OC(CH2)n(NH‑)‑S‑、‑OC(CH2)n(CO)‑S‑、‑NH(CH2)n(NH‑)‑S‑、‑OC(CH2)n(NH‑)‑1, 2,3‑三氮唑‑、‑OC(CH2)n(CO)‑1,2,3‑三氮唑‑、‑NH(CH2)n(NH‑)‑1,2,3‑三氮唑‑中的一种， 其中n独立的为1～10； ‑L‑、‑L’ ‑、‑L” ‑的结构式独立的为 ‑NH(CH2)nCO‑、‑NH(CH2)nNH‑、‑OC(CH2)nCO‑、‑OC (CH2CH2O)nCH2CH2CO‑、‑NH(CH2CH2O)nCH2CH2CO‑、‑NH(CH2CH2O)nCH2CH2NH‑、‑CO‑CH2(NH‑)权　利　要　求　书 1/4 页 2 CN 114984255 A 2CH2CH2CH2NHC＝NH2NH2、‑COCH2(NH‑)CH2‑咪唑、‑CO‑CH2(NH‑)CH2,‑CO‑CH(NH‑)CH(CH2)2、‑CO‑ CH2(NH‑)CH(CH2)CH2CH2、‑CO‑CH(NH‑)CH2CH(CH2)2、‑CO‑CH(NH‑)CH2CH2‑S‑CH2、‑CO‑CH(NH‑) CH2‑苯基、‑CO‑CH(NH‑)CH2‑对甲氧基苯基和 ‑CO‑CH(NH‑)CH2‑β‑吲哚、‑NH‑(CH2)n‑1,2,3‑三 氮唑‑、‑NH‑(CH2CH2On)‑1,2,3‑三氮唑‑、‑CO‑(CH2)n‑1,2,3‑三氮唑‑、‑CO‑(CH2CH2On)‑1,2, 3‑三氮唑‑、‑NH‑(CH2)n‑1,2,3‑S‑(Succinimid ‑3‑yl‑N)‑、‑NH‑(CH2CH2On)‑S‑(Succinimid ‑ 3‑yl‑N)‑、‑CO‑(CH2)n‑S‑(Succinimid ‑3‑yl‑N)‑、‑CO‑(CH2CH2O)n‑S‑(Succinimid ‑3‑yl‑ N)‑、‑NH‑(CH2)n‑1,2,3‑(Succinimid ‑3‑yl‑N)‑S‑、‑NH‑(CH2CH2On)‑(Succinimid ‑3‑yl‑N)‑ S‑、‑CO‑(CH2)n‑(Succinimid ‑3‑yl‑N)‑S‑、‑CO‑(CH2CH2On)‑(Succinimid ‑3‑yl‑N)‑S‑中的 一种， 其中， n独立的为1～10； Chelator表示双功能团螯合剂； 所述双功能团螯合剂上 标记有医用放 射性核素。 2.如权利要求1所述的放射性核素标记的PSMA ‑αvβ3双靶点偶联体， 其特征在于， 所述双 功能团螯合剂为1,4,7,10 ‑四氮杂环十二烷 ‑N,N’,N”,N” ’,‑四乙酸、 二乙三胺五乙酸、 N， N” ‑双[2‑羟基‑5‑(羧乙基)苄基]乙二胺 ‑N,N” ‑二乙酸、 1， 4， 7 ‑三氮杂环壬烷 ‑1， 4， 7‑三乙 酸、 2‑(4， 7， 10‑三(羧甲基) ‑1， 4， 7， 10 ‑四氮杂环十二烷 ‑1‑基)戊二酸、 2 ‑(4， 7，‑双(羧甲 基)‑1， 4， 7‑三氮杂环壬 ‑1‑基)戊二酸、 1， 4， 7 ‑三氮杂环壬烷次膦酸、 1， 4， 7， ‑三氮杂环壬 烷‑1‑[甲基(2‑羧乙基)次膦酸] ‑4， 7‑双[甲基(2 ‑羟甲基)次膦酸]、 3， 6， 8， 15 ‑四氮杂双环 [9.3.1.]十五烷 ‑1(15)， 11， 13 ‑三烯‑3， 6， 9‑三乙酸、 N ’ ‑{5‑[乙酰基(羟基)氨 基]戊基} ‑N‑ [5‑({4‑[(5‑氨基戊基)(羟基)氨基] ‑4‑氧丁酰基}氨基)戊基] ‑N‑羟基琥珀酰胺、 反式 ‑环 己基‑二乙三胺五乙酸、 1 ‑氧杂‑4， 7， 10‑三氮杂环十二烷 ‑4， 7， 10‑三乙酸(氧 ‑Do3A)、 对异 氰硫基苄基 ‑DTPA、 1‑(对异氰硫基苄基) ‑3‑甲基‑DTPA、 2‑(对异氰硫基苄基) ‑4‑甲基‑ DTPA、 1‑(2)‑甲基‑4‑异氰基苄基 ‑DTPA、 肼基烟酰胺、 和4 ‑氨基‑1‑羟基丁亚基 ‑1,1‑二磷 酸， 次乙基双半胱氨酸中的一种。 3.如权利要求2 所述的放射性核素标记的PSMA ‑αvβ3双靶点偶联体， 其特征在于， 所述医 用放射性核素包括氟 ‑18、 钪‑47、 铜‑64、 铜‑67、 镓‑67、 镓‑68、 镐‑89、 钇‑86、 钇‑90、 锝‑99m、 钯‑109、 铟‑111、 铽‑149， 钐‑153、 铽‑161、 钬‑166、 镥‑177、 铼‑186、 铼‑188、 铅‑212、 铋‑213、 镭‑224、 锕‑225、 锕‑227、 钍‑226和钍‑227中的一种或几种。 4.如权利要 求1～3任一项所述的放射性核素标记的PSMA ‑α vβ3双靶点偶联体， 其特征在 于， 所述P SMA‑αvβ3双靶点偶联体的结构式如下 所示：权　利　要　求　书 2/4 页 3 CN 114984255 A 3