(19)国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202210610026.2 (22)申请日 2022.05.31 (71)申请人 山东大学齐鲁医院 地址 250012 山东省济南市历下区文化西 路107号 (72)发明人 张宗利　徐云飞　王悦　史安达　 黄少辉　赵黎明　刘家良　刘增利　 (74)专利代理 机构 济南圣达知识产权代理有限 公司 372 21 专利代理师 宋海海 (51)Int.Cl. G01N 33/574(2006.01) A61K 45/00(2006.01) A61P 35/00(2006.01) (54)发明名称 用于评估胆管癌进 展的标志 物及其应用 (57)摘要 本发明属于生物医学和检测分析技术领域， 具体涉及用于评估胆管癌进展的标志物及其应 用。 本发明通过对SMAD4、 SLC22A3和GPRC5A等相 关蛋白研究发现， 其与胆管癌的预后密切相关， 从而可以作为评估胆管癌进展的标志物使用， 同 时也为后续胆管癌治疗提供潜在的治疗靶点， 因 此具有良好的实际应用之价 值。 权利要求书1页 说明书9页 附图3页 CN 114839377 A 2022.08.02 CN 114839377 A 1.一种用于评估胆管癌进展的标志物， 其特征在于， 所述标志物选自如下任意一个或 多个： SMAD4、 SLC2 2A3和GPRC 5A。 2.如权利要求1所示的标志 物， 其特征在于， 所述标志 物选自受试者胆管癌组织。 3.如权利要求1所示的标志物， 其特征在于， 所述胆管癌包括肝内胆管癌、 肝门部胆管 癌和远端胆管癌。 4.检测权利要求1 ‑3任一项所述标志物的物质在制备评估胆管癌进展试剂盒中的应 用。 5.如权利要求4所述应用， 其特征在于， 待测样本为人源样本； 优选的， 所述待测样本为 胆管癌组织。 6.一种用于 评估胆管癌进 展的系统， 其特 征在于， 所述系统包括： i)分析单元， 所述分析单元包含： 用于确定受试者的待测样品中选自上述标志物表达 水平的检测物质， 以及； ii)评估单元， 所述评估单元包含： 根据i)中确定的所述标志物表达水平判断所述受试 者胆管癌进 展情况； 所述受试者胆管癌进展情况包括但不限于受试者生存率和胆管癌临床病理特征进展 情况。 7.如权利要求6所述的系统， 其特征在于， 所述生存率包括1年总体生存率和3年总体生 存率； 所述胆管癌临床病理特征包括胆管癌的T分期、 N分期、 TNM分期、 肿瘤分化、 肿瘤最大 径。 8.一种用于 评估胆管癌进 展的方法， 其特 征在于， 所述方法包括： a)从受试者分离待测样本； b)在所述受试者的待测样本中检测上述标志物表达水平判断所述受试者胆管癌进展 情况。 9.权利要求1 ‑3任一项所述标志物作为靶点在胆管癌治疗和/或筛选胆管癌药物中的 应用。 10.如权利要求9所述应用， 其特征在于， 所述胆管癌药物为预防和/或治疗胆管癌的药 物。权　利　要　求　书 1/1 页 2 CN 114839377 A 2用于评估胆管癌进展的标志物及其应用 技术领域 [0001]本发明属于生物医学和检测分析技术领域， 具体涉及用于评估胆管癌进展的标志 物及其应用。 背景技术 [0002]公开该背景技术部分的信息仅仅旨在增加对本发明的总体背景的理解， 而不必然 被视为承认或以任何形式暗示该信息构成已经成为本领域一般技术人员所公知的现有技 术。 [0003]胆道恶性肿 瘤(biliary  tract cancer， BTC)是肝胆系统中仅次于肝细胞癌的第 二大常见恶性肿瘤， 主要包括胆囊癌和胆管癌(CCA)， 而胆管癌依据发生的位置又分为肝内 胆管癌(intrahepatic  cholangiocarcinoma， iCCA)、 肝门部胆管癌(perihilar cholangiocar cinoma， pCCA)和远端胆 管癌(distal cholangiocar cinoma， dCCA)。 胆 管癌早 期临床特征常不明显， 早期诊断困难， 约65％以上的患者在确诊时已经失去了根治性手术 切除的机会。 总体而言， 胆管癌患者的5年生存率不到10％。 即使 得到手术治疗， 由于胆管癌 易发生血管、 淋巴组织和神经侵犯、 远处转移且对放化疗等辅助治疗不敏感， 导致其复发率 高， 患者即使行根治性切除， 其5年生存率也不到10％。 无法行手术的患者， 1年生存率仅为 10％‑20％。 [0004]SMAD4(SMAD family member 4)基因编码信号转导蛋白Smad4。 Smad蛋白被跨膜丝 氨酸‑苏氨酸受体激酶磷酸化并激活， 以响应转化生长因子TGF ‑β信号传导。 该基因的产物 与其他活化的Smad蛋白形成同聚复合物和异聚复合物， 然后在细胞核中积累并调节靶基因 的转录。 这种蛋白质与DNA结合并识别称为Smad结合元件(SBE)， 为8bp回文序列 (GTCTAGAC)。 该蛋白质作为肿瘤抑制因子并抑制上皮细胞增殖。 它还可能通过减少血管生 成和增加血管通透性而对肿瘤产生抑制作用。 [0005]人细胞转运蛋白SLC22A3(solute  carrier family 22member  3)是一种 广泛表达 于人体肝脏、 胆道、 肾脏、 肠道和其他器官中的多特异性有机阳离子转运蛋白， 其对于消除 许多内源性小有机阳离子以及各种 药物和环境毒素至关重要。 编码该蛋白的基因是位于6 号染色体簇中的三个相似的阳离子转运蛋白基因之一， 其蛋白质包含12个假定的跨膜结构 域， 是一种质膜整合蛋白。 [0006]G蛋白偶联受体是人类基因组中最大的蛋白超家族， 拥有700多个基因， 在多种生 物过程中发挥着重要作用。 该蛋白超家族在许多不同的疾病中作为药物靶点， 超过40％的 FDA(食品和药物管理局)批准的药物靶向GPCRs(G蛋白偶联受体)或GPCRs相关通路13。 G ‑蛋 白偶联受体， C类， 第5组， 成员A(GPRC5A)， 又名RAI3(维甲酸诱导蛋白3)， 位于染色体12p13 ‑ p12.3上， 是一种孤儿 受体， 在多种细胞生物学 过程中发挥重要作用。 发明内容 [0007]针对上述现有技术中存在的问题， 本发明目的在于提供用于评估胆管癌进展的标说　明　书 1/9 页 3 CN 114839377 A 3