(19)国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202210607472.8 (22)申请日 2022.05.31 (71)申请人 华侨大学 地址 362000 福建省泉州市丰泽区城东城 华北路269号 (72)发明人 刘源岗　王士斌　龙瑞敏　郭嘉淇　 钟俊　 (74)专利代理 机构 厦门市首创君 合专利事务所 有限公司 3 5204 专利代理师 秦彦苏 (51)Int.Cl. A61K 47/69(2017.01) A61K 41/00(2020.01) A61P 35/00(2006.01) B82Y 5/00(2011.01)B82Y 30/00(2011.01) B82Y 40/00(2011.01) A61K 31/357(2006.01) A61K 33/26(2006.01) (54)发明名称 负载青蒿琥酯和亚甲基蓝的中空普鲁士蓝 纳米载药系统及其制备方法和应用 (57)摘要 本发明公开了负载青蒿琥酯和亚甲基蓝的 中空普鲁士蓝纳米载药系统及其制备方法和应 用。 本发明的纳米载药系统粒径在160n m左右， 其 内部中空结构可以装载青蒿琥酯和亚甲基蓝两 种药物， 在肿瘤部位发挥纳米药物的光热和光动 联合抑瘤效果， 同时生成具有较长半衰期的碳中 心自由基， 在减少药物负载量的基础上， 显著提 高抗癌疗效。 本发明通过水热反应 法合成中空的 纳米载药框架， 室温下搅拌和挥发溶剂得到负载 药物的纳米载药系统， 工艺简单， 操作方便， 在纳 米药物的癌症治 疗领域具有广阔的应用前 景。 权利要求书1页 说明书7页 附图3页 CN 114984245 A 2022.09.02 CN 114984245 A 1.一种负载青蒿琥酯和亚甲基蓝的中空普鲁士蓝纳米载药系统， 其特征在于： 包括中 空普鲁士蓝纳米粒， 所述中空普鲁士蓝纳米粒的内部中空结构装载有青蒿琥酯和亚甲基 蓝。 2.根据权利要求1所述的负载青蒿琥酯和亚甲基蓝的中空普鲁士蓝纳米载药系统， 其 特征在于： 所述纳米载 药系统的粒径为15 0～200nm。 3.一种权利要求1或2所述的负载青蒿琥酯和亚甲基蓝的中空普鲁士蓝纳米载药系统 的制备方法， 其特 征在于： 包括： 1)将聚乙烯吡咯烷酮和铁氰化钾置 于HCl中， 通过 水热法反应得到普鲁士蓝纳米粒； 2)将聚乙烯吡咯烷酮和普鲁士蓝纳米粒置 于HCl中， 反应得到中空普鲁士蓝纳米粒； 3)将青蒿琥酯溶解于乙醇中， 加入中空普鲁士蓝纳米粒， 超声分散后在室温下搅拌10 ～15h， 再加入 水并在55～65℃下搅拌挥发乙醇； 离心， 清洗， 所得沉淀 即为负载青蒿琥酯的 中空普鲁士蓝纳米粒； 4)将负载青蒿琥酯的中空普鲁士蓝纳米粒溶解于水中， 加入亚甲基蓝在 室温下避光搅 拌22～25h， 离心， 清洗， 所得沉淀 即为负载青蒿琥酯和亚甲基蓝的中空普鲁士蓝纳米粒， 即 所述纳米载 药系统。 4.根据权利要求3所述的制备方法， 其特征在于： 所述步骤1)中， 水热法的反应温度为 75～85℃， 反应时间为18～ 22h。 5.根据权利要求3所述的制备方法， 其特征在于： 所述步骤2)中， 反应温度为135～145 ℃， 反应时间为3～5 h。 6.根据权利要求3所述的制备方法， 其特征在于： 所述步骤3)中， 青蒿琥酯和中空普鲁 士蓝纳米粒的质量比为1:1～3 。 7.根据权利要求3所述的制备方法， 其特征在于： 所述步骤4)中， 负载青蒿琥酯的中空 普鲁士蓝纳米粒和亚甲基蓝的质量比为 4～6:1。 8.一种权利要求1所述的负载青蒿琥酯和亚甲基蓝的中空普鲁士蓝纳米载药系统在制 备抗肿瘤药物中的应用。 9.根据权利要求8所述的应用， 其特征在于： 所述抗肿瘤药物为光热和光动联合治疗药 物。权　利　要　求　书 1/1 页 2 CN 114984245 A 2负载青蒿琥酯和亚 甲基蓝的中空普鲁士 蓝纳米载药系统及其 制备方法和应用 技术领域 [0001]本发明属于药物制剂技 术领域， 具体涉及药物纳米载体技 术。 背景技术 [0002]基于纳米酶的肿瘤催化疗法已经取得了很多进展， 可有效地将 过氧化氢转化为活 性氧， 但大多数具有细胞毒性的羟基自由基半衰期很短(≈1μs)， 在细胞内扩散得不够远， 无法损伤主要细胞器以进行有效的肿瘤治疗。 因此， 开发一种 具有能产生更长半衰期的活 性氧的新型纳米载 药系统显得 尤为重要。 [0003]青蒿琥酯(ATS)作为一种铁依赖性药物， 已被广 泛用于癌 症治疗研究， 其对癌细胞 的选择性毒性依赖于Fe(II)的激活。 研究表明， 外源 Fe(II)的供应可以增强ATS对肿瘤的选 择性杀伤作用， 可以提高ATS抗癌效果并且避免大量药物富集造成的毒副作用。 因此， 有必 要提供一种可以激活F e(II)进而增强ATS药效的ATS制剂。 发明内容 [0004]本发明的目的在于克服现有技术的不足之处， 提供了负 载青蒿琥酯和亚甲基蓝的 中空普鲁士蓝纳米载 药系统及其制备 方法和应用。 [0005]为实现本发明的目的， 本发明采用水热合成法制备普鲁士蓝纳 米粒， 在此基础上， 利用载体的中空结构在室温下搅拌得到纳米载药系统。 通过扫描电镜和透射电镜方法， 证 实纳米粒中空结构的存在。 通过紫外、 红外等方法证明纳米载药系统的成功制备。 通过ESR 手段， 证实该纳米载 药系统可以原位 生成碳自由基。 [0006]具体地： [0007]本发明解决其 技术问题所采用的技 术方案之一是： [0008]一种负载青蒿琥酯和亚甲基蓝的中空普鲁士蓝纳 米载药系统， 包括中空普鲁士蓝 纳米粒， 所述中空普鲁士蓝纳米粒的内部中空结构装载有药物青蒿琥酯和光敏剂亚甲基 蓝。 [0009]进一步地， 所述纳米载 药系统的粒径为15 0～200nm， 例如为16 0nm左右。 [0010]本发明解决其 技术问题所采用的技 术方案之二是： [0011]一种负载青蒿琥酯和亚甲基蓝的中空普鲁士蓝纳米载 药系统的制备 方法， 包括： [0012]1)普鲁士蓝纳米粒(PB  NPs)的制备 [0013]将聚乙烯吡咯烷酮(PVP)和铁氰化钾(K3[Fe(CN)6])溶解于HCl溶液中， 通过水热法 在烘箱中75～85℃反应18～22h； 之后， 将反应液离心清洗2～3次， 弃上清后所得沉淀即为 PB NPs； [0014]2)中空普鲁士蓝纳米粒(HPB  NPs)的制备 [0015]将PVP溶解于0.5～1.5M  HCl中， 称取PB  NPs冻干样品超声分散均匀； 之后， 将混合 溶液置于烘箱 中135～145℃反应3～5h。 最后， 将反应液使用乙醇和超纯水清洗2～3次， 即说　明　书 1/7 页 3 CN 114984245 A 3