(19)国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202210605655.6 (22)申请日 2022.05.31 (71)申请人 同济大学 地址 200092 上海市杨 浦区四平路1239号 (72)发明人 成昱　高芮　徐畅　韦雪燕　 蒋晓艺　 (74)专利代理 机构 上海诺衣知识产权代理事务 所(普通合伙) 31298 专利代理师 李凯利 (51)Int.Cl. A61K 41/00(2020.01) A61K 45/06(2006.01) A61K 9/20(2006.01) A61K 47/26(2006.01) A61K 47/02(2006.01)A61P 35/00(2006.01) A61P 37/04(2006.01) (54)发明名称 磁性马达新应用 (57)摘要 本发明公开了磁性马达新应用。 磁性马达在 高频磁场下介导的高强度磁力产生下诱导肿瘤 细胞免疫原性死亡， 在低频磁场下介导的低强度 磁力产生可促进树突状细胞成熟及交叉提呈， 进 而增强肿瘤部位CD8+T细胞浸润和杀伤毒性， 提 高肿瘤免疫检查点抑制剂(抗PD ‑1抗体)治疗效 果。 本发明阐明了磁性马达产生的磁力强度与磁 场频率的构效关系， 在临床肿瘤免疫治疗方面具 有巨大的应用潜能。 权利要求书1页 说明书8页 附图4页 CN 115212305 A 2022.10.21 CN 115212305 A 1.磁性马达在制备免疫调节制剂、 抗肿瘤制剂中的应用。 2.如权利要求1所述的应用， 其特征在于， 所述磁性马达可响应0.1 ‑30Hz的旋转磁场， 用以介导产生强度可调的磁力。 3.如权利要求1所述的应用， 其特征在于， 所述磁性马达包括： 呈棒状结构、 表面粗糙， 长径为1.5 ‑2.5 μm， 短径为0.3 ‑1.0 μm， 长径比为1.5 ‑9.0。 4.一种磁性马达， 其特征在于， 所述磁性马达呈棒状结构、 表面粗糙， 长径为1.5 ‑2.5μ m， 短径为0.3 ‑1.0 μm， 长径比为1.5 ‑9.0。 5.一种免疫调节或抗肿瘤给 药系统， 其特 征在于， 包括： a)磁性马达； b)旋转磁场发生器； 所述磁性马达进入 免疫细胞/肿瘤细胞后可响应所述旋转磁场发生器产生强度 可调的 磁力。 6.如权利要求5所述的一种免疫调节或抗肿瘤给药系统， 其特征在于， 所述磁性马达为 注射剂。 7.如权利要求5所述的一种免疫调节或抗肿瘤给药系统， 其特征在于， 所述磁性马达的 有效浓度为1 ‑8mg/mL， 有效剂量 为1‑10mg/kg。 8.如权利要求5所述的一种免疫调节或抗肿瘤给药系统， 其特征在于， 所述旋转磁场发 生器产生的磁场的频率 为0.1‑30Hz。 9.如权利要求8所述的一种免疫调节或抗肿瘤给药系统， 其特征在于， 所述旋转磁场发 生器产生的磁场包括0.1 ‑5Hz的低频磁场和5 ‑30Hz高频磁场。 10.如权利要求9所述的一种免疫调节或抗肿瘤给药系统， 其特征在于， 所述的磁性马 达在所述旋转磁场发生器的低频磁场下产生强度为0.1 ‑300pN的低强度磁力， 在高频磁场 下产生强度为3 00‑1000pN的高强度磁力。 11.如权利要求5所述的一种 免疫调节或抗肿瘤给药系统， 其特征在于， 还包括c)抗肿 瘤免疫药物。 12.如权利要求11所述的一种免疫调节或抗肿瘤给药系统， 其特征在于， 所述抗肿瘤免 疫药物包括P D1抑制剂、 P D L1抑制剂、 CTLA4抑制剂、 Tim3抑制剂和LAG3抑制剂。 13.如权利要求5所述的一种免疫调节或抗肿瘤给药系统， 其特征在于， 所述免疫细胞 包括： 巨噬细胞、 树 突状细胞DC、 T淋巴细胞。 14.如权利要求5所述的一种免疫调节或抗肿瘤给药系统， 其特征在于， 所述肿瘤细胞 包括： 肝癌细胞、 肺癌细胞、 乳腺癌细胞、 食管癌细胞、 胃癌细胞、 脑肿瘤细胞、 黑色素瘤细 胞、 肉瘤细胞、 结直肠癌细胞、 淋巴癌细胞、 子宫癌细胞、 宫颈癌细胞、 口腔癌细胞。 15.一种磁性马达的制备 方法， 其特 征在于， 包括以下步骤： S1、 九水合硝酸铁、 葡萄糖溶解于乙二醇中， 充分搅拌； S2、 将步骤S1得到的混合溶 液密封于反应釜中， 20 0‑250℃下反应8 ‑15h； S3、 步骤S2得到的反应物经乙醇充分洗涤、 离心后得到磁性马达前体； S4、 干燥箱中干燥后， 收集干粉在氮气流中退火， 得到最终的磁性马达 。 16.如权利要求15所述的一种磁性马达的制备方法， 其特征在于， 所述九水合硝 酸铁和 葡萄糖的质量比为(1 ‑2):1。权　利　要　求　书 1/1 页 2 CN 115212305 A 2磁性马达新应用 技术领域 [0001]本发明涉及生物医药技 术领域， 具体是磁性马达新应用。 背景技术 [0002]肿瘤的发生、 发展与机体免疫功能的失调密切相关， 免疫疗法通过诱导机体自身 免疫应答实现肿瘤治疗， 已逐渐成为 继手术、 放疗和化疗等传统治疗方法后， 具有显著疗效 及优势的主流策略， 并已成为肿瘤治疗 领域的研究热点。 肿瘤免疫治疗涵盖多种治疗策略， 主要包括细胞因子治疗、 免疫检查点阻断治疗、 过继性细胞治疗、 肿瘤纳米疫苗治疗等。 然 而， 现有的免疫治疗策略如免疫检查点程序性死亡受体/配体 ‑1(PD‑1/PD‑L1)阻断治疗虽 然可以降低癌症复发和转移的风险， 但仍因应答率低、 患者预后差、 治疗效果不佳和免疫毒 副作用等限制其临床应用。 这种低应答率可主要归因于肿瘤 免疫原性弱、 抗原呈递细胞交 叉提呈抗原受限、 肿瘤免疫抑制微环境引起较弱抗肿瘤免疫反应等。 其中， 树突状细胞 (dendritic cell， DC)是一类专职的抗原呈递细胞， 在先天和适应性免疫应答的启动和调 节中起关键作用。 通过调节DC细胞成熟并交叉提呈肿瘤抗原是癌症治疗极具前景的新兴策 略。 [0003]近年来， 随着纳米技术的飞速发展， 以纳米材料为核心的物理疗法逐渐展露其独 特的优势和治疗效果。 大量研究表明， 基于纳米材料的物理手段(如近红外光、 超声波、 磁热 等)可诱导肿瘤细胞免疫原性死亡， 并释放损伤相关的分子模式(danger  associated   molecular  patterns,DAMPs)， 进而激活DC细胞特异性呈递抗原给CD8+T细胞， 增强肿 瘤抗 原特异性免疫应答。 但以上单一疗法存在穿透深度局限、 效率低、 精度差、 效果不佳等缺陷， 限制了其在肿瘤免疫治疗的应用和临床进展。 目前， 仍缺乏一种能满足多模式精准可控、 深 层组织定位、 低全身毒性、 长期 免疫记忆的治疗策略， 既能提高肿瘤免疫原性， 又能诱导DC 细胞交叉提呈， 增强抗肿瘤免疫应答的治疗平台。 [0004]磁性马达主要是指一种微/纳 米尺度、 可将磁场能量以磁力矩形式转化为机械力、 集感知、 控制、 反馈于一体的智能系统。 其可实现精确远程驱动、 时空可控、 多剂量输出机械 力、 穿透深度深等优点， 为肿瘤免疫治疗提供了新的思路。 基于磁性马达介导的强度可调磁 力的治疗新技术， 既能高效诱导肿瘤细胞免疫原性死亡， 又能安全调控DC细胞交叉提呈抗 原， 显著增强肿瘤 免疫治疗效果， 关于磁性马达介导的强度可调磁力在肿瘤 免疫治疗中的 应用尚未 见相关报道。 发明内容 [0005]本发明提供了一种磁性马达新应用， 旨在既高效诱导肿瘤细胞免疫原性死亡、 安 全调控免疫细胞交叉提呈抗原， 又能增强免疫检查点抑制剂(如PD ‑1抑制剂)的治疗效果， 进而显著增强抗肿瘤免疫 治疗作用。 [0006]为达此目的， 本发明提供如下的技 术方案： [0007]本发明的第一个方面， 提供了一种磁性马达在制 备免疫调节制剂、 抗肿瘤制剂中说　明　书 1/8 页 3 CN 115212305 A 3