(19)国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202210609547.6 (22)申请日 2022.05.31 (71)申请人 江苏省人民医院 （南京医科 大学第 一附属医院） 地址 210029 江苏省南京市 鼓楼区广州路 300号 (72)发明人 夏永祥　唐薇薇　孙光顺　荣大伟　 刘瀚远　曹恒松　孔祥毅　张子豪　 黄田　 (74)专利代理 机构 南京科知维创知识产权代理 有限责任公司 32 270 专利代理师 杜依民 (51)Int.Cl. A61K 39/395(2006.01) A61P 1/16(2006.01)A61P 35/00(2006.01) G01N 33/574(2006.01) G01N 33/573(2006.01) A61K 31/343(2006.01) (54)发明名称 gsk3β抑制剂在制备提高抗肝细胞肝癌疗 效的药物中的应用 (57)摘要 本发明提出gsk3β抑制剂在制备提高抗肝 细胞肝癌疗效， 提高HCC患者的生存率的药物中 的应用， 艾司西酞普兰作为gsk3β抑制剂与PD1 单抗组合物提高抗pd1免疫治疗HCC敏感性的新 用途， 以及检测外周血单核细胞中gsk3β表达， 预测HCC患者对抗pd1治疗的敏感性和监测复发 的方法， gsk3β抑制剂通过增强肿瘤组织中CD8+ T细胞和P D‑L1的表达， 提高P D1单抗的抗癌效果。 权利要求书1页 说明书4页 附图5页 CN 114796482 A 2022.07.29 CN 114796482 A 1.gsk3β抑制剂在制备提高抗肝细胞肝癌疗效， 提高HCC患者的生存率的药物中的应 用。 2.根据权利 要求1的应用， 其特征在于： GSK3B抑制剂与PD1单抗在制备增强肝细胞癌的 免疫治疗疗效的药物中的应用。 3.根据权利要求2的应用， 其特征在于： gsk3β抑制剂在制备通过增强肿瘤组织中CD8+   T细胞和PD ‑L1的表达， 提高PD1单抗抗癌免疫治疗疗效， 提高HCC患者生存率的药物 中的应 用。 4.根据权利 要求2的应用， 其特征在于： GSK3B抑制剂与PD1单抗药物组合物增强肝细胞 癌的免疫 治疗疗效的用途。 5.艾司西酞普兰作为gsk3β抑制剂与PD1单抗的组合物提高抗pd1免疫治疗HCC敏感性 的新用途。 6.检测外周血单核细胞中gsk3β 表达的试剂在预测HCC患者对抗pd1治疗的敏感性和监 测复发中的应用。 7.检测外周血单核细胞中gsk3β表达， 预测HCC患者对抗pd1治疗 的敏感性和监测复发 的方法， 其特 征在于包括以下步骤： S1： 从HCC患者 中分离出人外周血单核细 胞(PBMC)， 对细胞进行计数， 用细胞洗液PBS重 悬细胞， 使细胞浓度为1 ×107/mL； S2： 充分混合样本， 至4℃孵育30min， 隔10min震荡流式管， 使细胞和抗体充分反应；   S3： 孵育完成后将样本1000rpm离心5min弃上清， 加入200ul  PBS清洗细胞， 1000rpm离心 5min， 弃上清， 反复洗涤 2次； 清洗后使用10 0uL细胞洗液重悬细胞； 上机检测。权　利　要　求　书 1/1 页 2 CN 114796482 A 2gsk3β抑制剂在制备提高抗肝细胞肝癌疗效的药物中的应用 技术领域 [0001]本发明涉及一种抑制剂的新用途， 具体的说是一种含有gsk3β抑制剂的药物组合 物在提高抗肝细胞肝癌疗效的用途， 以及检测 外周血单核细胞中gsk3β 表达， 预测HCC患者 对抗pd1治疗的敏感性和监测复发的方法。 背景技术 [0002]肝细胞癌(hepatocellular  carcinoma， HCC)占肝癌的  90%， 是癌症相关死亡的第 三大原因。 约80%的HCC患者因发现晚、 转移不良或器官功能差等原因未能达到手术切除的 指征， 只能通过药物治疗。 截至到本发明申请日前， 美国食品药品监督管理局已经批准了两 种可用于治疗晚期HCC的药物， 即多激酶和免疫检查点抑制剂。 研究表明， 口服多激酶的患 者仅将其中位总生存期延 长了约 4 个月。 癌症免疫疗法是指患者通过一系列方式， 重新激 活或增强自身免疫系统， 精准攻击癌细胞， 从而达到抗癌的目的。 研究表明， 大约  50% 的癌 症患者 （包括黑色素瘤、 肺癌和肾透明细胞癌） 从免疫检查点抑制剂， 例如  ipilimumab （抗   CTLA4） 和  nivolumab （抗  PD1） 获益。 令人鼓舞的是， PD 1 mAb 等免疫检查点抑制剂为包括   HCC 在内的多种恶性肿瘤患者提供了治疗希望。 然而， 不 足之处在于只有一部 分 HCC 患者 对 PD1 阻断有显著且持久的反应。 因此， 找到增强PD1单抗效果的新型组合药物对于提高 HCC患者的生存率非常重要。 发明内容 [0003]为了解决上述技术问题， 本发明提出一种gsk3β抑制剂在制备提高抗肝细胞肝癌 疗效， 提高H CC患者的生存率的药物中的应用。 [0004]GSK3B抑制剂与P D1单抗在制备增强肝细胞癌的免疫 治疗疗效的药物中的应用。 [0005]进一步的， gsk3β抑制剂在制备通过增强肿瘤组织中CD8+  T细胞和PD ‑L1的表达， 提高PD1单抗抗癌免疫 治疗疗效， 提高H CC患者生存率的药物中的应用。 [0006]GSK3B抑制剂与P D1单抗药物组合物增强肝细胞癌的免疫 治疗疗效的用途。 [0007]艾司西酞普兰作为gsk3β抑制剂与PD1单抗的组合物提高抗pd1免疫治疗HCC敏感 性的新用途。 [0008]检测外周血单核细胞中gsk3β 表达的试剂在预测HCC患者对抗pd1治疗的敏感性和 监测复发中的应用。 [0009]检测外周血单核细胞中gsk3β 表达， 预测HCC患者对抗pd1治疗的敏感性和监测复 发的方法， 包括以下步骤： S1： 从HCC患者中分离出人外周血单核细胞(PBMC)， 对细胞进行计数， 用细胞洗液 PBS重悬细胞， 使细胞浓度为1 ×107/mL； S2： 充分混合样本， 至4℃孵育30min， 隔10min震荡流式管， 使细胞和抗体充分反 应； S3： 孵育完成后将样本1000rpm离心5min弃上清， 加入200ul  PBS清洗细胞，说　明　书 1/4 页 3 CN 114796482 A 3