(19)国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202210622078.1 (22)申请日 2022.06.01 (71)申请人 北京大学第三医院 （北京大 学第三 临床医学院） 地址 100191 北京市海淀区花园北路49号 北京大学第三医院 (72)发明人 霍霄　薛丽香　杨建岭　郭正阳　 黄架旗　宋佳桂　何天慧　 (74)专利代理 机构 北京中和立达知识产权代理 有限公司 1 1756 专利代理师 张可 (51)Int.Cl. C12Q 1/6886(2018.01) G01N 33/574(2006.01) G16H 50/30(2018.01)A61K 31/198(2006.01) A61K 31/7088(2006.01) A61K 33/243(2019.01) A61K 45/00(2006.01) A61P 35/00(2006.01) (54)发明名称 基于多不饱和脂肪酸相关基因的卵巢癌预 后风险模型及其制备方法和应用 (57)摘要 本发明公开了多不饱和脂肪酸相关基因预 测卵巢癌预后的应用。 本发明所要保护的技术方 案之一是10个多不饱和脂肪酸相关基因在制备 预测卵巢癌患者的预后产品中的应用。 10个基因 包括ALOX12， ALOX5AP， CCR7， CYP3A5， CYP4F22， LTA4H， PLA2G2D， PLA2R1， PTGFR， TNFSF11， 实验证 明， 基于10个基因的风险值预测模型可以有效对 卵巢癌预后进行预测。 本发明所要保护的另一个 技术方案 是上述10个基因 中一个关键基因LTA4H 在作为卵巢癌治疗靶点中的应用， 本发明证明了 抑制LTA4H表达及活性可抑制卵巢癌细胞增殖、 促进细胞凋亡。 本发明可以为治疗卵巢癌的临床 应用提供参考依据， 有助于提高临床卵巢癌的治 疗疗效。 权利要求书1页 说明书11页 附图15页 CN 114807374 A 2022.07.29 CN 114807374 A 1.10个多不饱和脂肪酸相关基因在制备预测卵 巢癌患者的预后的产品中的应用， 所述 10个多不饱和脂肪酸相关基因为AL OX12， ALOX5AP， CCR7， CYP3A 5， CYP4F22， LTA4H， PLA2G2D， PLA2R1， PTGFR， TNFSF1 1。 2.检测ALOX12基因， ALOX5AP基因， CCR7基因， CYP3A5基因， CYP4F22基因， LTA4H基因， PLA2G2D基因， PLA2R1基因， PTGFR基因， TNFSF11基因这10个多不饱和脂肪酸相关基因 的表 达量的物质在制备 预测卵巢癌 患者预后的系统中的应用。 3.如权利要求2所述的应用， 其特征在于， 所述物质包括检测所述10种 多不饱和脂肪酸 所需要的试剂和/或仪器。 4.如权利要求2或3所述的应用， 其特征在于， 所述预测卵巢癌患者预后的系统包括所 述物质和10个多不饱和脂肪酸基因表达量数据处理模块， 所述 10个基因表达量数据处理模 块用于将来自待测卵巢癌患者分离的卵巢组织中所述10种多不饱和脂肪酸相关基因的表 达量转换为风险值， 根据所述 风险值预测卵巢癌 患者的预后。 5.如权利要求4所述的应用， 所述10个多不饱和脂肪酸相关基因数据处理模块根据公 式1得到所述 风险值； 所述公式1为： 风险值＝0.424 ×ALOX12+0.519 ×ALOX5AP ‑0.664×CCR7‑0.401× CYP3A5+0.798 ×CYP4F22+0.766 ×LTA4H‑0.519×PLA2G2D+0.471 ×PLA2R1+0.894 ×PTGFR+ 0.876×TNFSF11。 6.如权利要求5所述的应用， 其特征在于， 根据公式1的计算公式得出训练数据集中每 一个样本的所述风险值， 并且以中值为分 界点， 定义风险值大于中值的为高风险， 风险值小 于等于中值的为低风险； 所述中值是指， 所有样本风险值从低到高排序， 形成一个数列， 处 于数列中间位置的数值。 7.LTA4H抑制剂在制备治疗卵巢癌的药物中的应用。 8.如权利要求7 所述的应用， 其特 征在于， 所述 LTA4H抑制剂是抑制LTA4H表达的siRNA。 9.如权利要求7 所述的应用,所述 LTA4H抑制剂是乌苯美司。 10.乌苯美司和顺铂在联合制备治疗卵巢癌的药物中的应用。权　利　要　求　书 1/1 页 2 CN 114807374 A 2基于多不饱和脂肪酸相关基因的卵巢癌预后风险模型及其制 备方法和应用 技术领域 [0001]本发明涉及生物医学领域， 具体涉及基于10个不多饱和脂肪酸相关基因在制备预 测卵巢癌患者的预后的产品中的应用， 以及在所述10个多不饱和脂肪酸相关基因中的关键 基因之一— —白三烯 A4水解酶(LTA4H)的抑制剂在制备治疗卵巢癌的药物中的应用。 背景技术 [0002]卵巢癌是最致命的妇科癌 症， 被称为无声杀手。 2020年， 全球诊断出超过300000例 新发卵巢癌病例， 约200000名女性死于卵巢癌。 卵巢癌患者的5年生存率不超过48％。 侵袭 性、 晚期诊断和高复发率可能是导致高死亡率的原因。 由于症状隐蔽， 早期难以发现， 大多 数患者都是在入院治疗时已是晚期。 对标准铂类化疗的耐药性进一步导致了较差的生存 率， 尤其是在晚期和复发病例中。 因此， 建立卵巢癌的预后模 型， 寻找有效的肿瘤标志物， 并 评价其在预测某种治疗中的价 值， 进而指导卵巢癌新药的发现具有重要意 义。 [0003]脂质代谢的重新编程是癌细胞最显著的代谢特征之一。 脂肪酸的摄取、 从头合成 和降解在多种癌症疾病中经常发生， 为癌细胞的增殖、 侵袭和转移 提供了强有力的支持。 在 卵巢癌细胞中， 脂质代谢的多种代谢酶异常表达， 导致脂质代谢紊乱， 包括多不饱和脂肪酸 (PUFA)代谢。 花生四烯 酸(AA)是PUFA代谢的特征性途径， 在卵巢癌中发现AA代谢紊乱， 表现 为关键酶环氧化酶 ‑2(COX‑2)和5‑脂氧合酶(5 ‑LOX)的过表达和前列腺素E2(PGE2)等产物 的上调,与预后不良相关。 [0004]花生四烯酸(AA)是一种多不饱和ω ‑6脂肪酸， 存在于细胞膜磷脂中， 是主要信号 分子的前体。 AA的代谢与癌症的发展密切相关。 AA通过三种不同的酶途径产生不同的生物 活性代谢物， 分别由环氧合酶(COX)、 脂氧合酶(LOX)和细胞色素P450(CYP)介导， 并产生混 合光谱的产物。 5 ‑LOX被5‑LOX激活蛋白(ALOX5AP)激活， 催化磷脂酶A2从磷脂双层释放AA。 AA通过5‑LOX在一个两步反应中转化为白三烯A4( LTA4)， LTA4通过LTA4H进一步催化为 LTB4， 或通过LTC4S 进一步催化为LTC4。 或者， LTA4可以通过 12‑LOX或15‑LOX代谢为LXA4。 众 所周知， 5 ‑LOX途径LTB4的主要产物是一种有效的中性粒细胞趋化剂和促炎症介质。 在各种 肿瘤中发现了高水平的LTA 4H和LTB4， LTA4H的敲除或药 理学抑制抑制了皮肤癌和结直肠癌 的发生和发展， 表明LTA4H可能是肿瘤治疗的新靶点。 尽管有报道称， 5 ‑LOX的高表达可通过 其代谢产物促进卵巢癌缺氧区域的肿瘤相关巨噬细胞浸润(Z  Wen et al.Increased   metabolites  of 5‑lipoxygenase  from hypoxic ovarian cancer cells promote  tumor‑associated  macrophage  infiltration.Oncogene  volume 34,pages1241 –1252 (2015))， 但是LTA4H在卵巢癌中的表达和功能尚未有研究。 [0005]我们前期研究表明， 包括多不饱和脂肪酸合成通路在卵巢癌中表达上调(Huo  et  al.CYP27B1  Downregulation:A  New Molecular  Mechanism  Regulating  EZH2 in  Ovarian Cancer Tumorigenicity.Front.Cell  Dev.Biol)， 同时， 不饱和脂肪酸代谢异常 与肿瘤耐药有关(Zhang  et al.Dysregulated  lipid metabolism  blunts the 说　明　书 1/11 页 3 CN 114807374 A 3