(19)国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202210621385.8 (22)申请日 2022.06.01 (71)申请人 郑州大学 地址 450001 河南省郑州市高新 技术开发 区科学大道100号 (72)发明人 黄利华　李冉　符运栋　黄明杰　 宋亭谕　李远洋　高北岭　 (74)专利代理 机构 郑州意创知识产权代理事务 所(特殊普通 合伙) 41138 专利代理师 张江森 (51)Int.Cl. C07D 401/06(2006.01) C07D 401/14(2006.01) C07D 405/14(2006.01) A61P 35/00(2006.01)A61K 31/4439(2006.01) A61K 31/444(2006.01) (54)发明名称 一种吡唑-乙烯基-异烟酸衍生物及其制备 方法和应用 (57)摘要 本发明公开了一种吡唑 ‑乙烯基‑异烟酸衍 生物， 对KDM5B具有显著的生物抑制活性， 可用于 制备研发新型KDM5B抑制剂， 丰富了异烟酸衍生 物的种类， 为开发抑制KDM5B药物奠定了基础。 本 发明以芳环醛类等基础化合物 为原料， 经亲核加 成‑消除、 Vilsmeier ‑Haack反应、 Knoevenagel缩 合反应制得， 制备方法简单， 条件温和且产率高。 该类化合物在酶水平上对KDM5B具有纳摩尔级别 的抑制作用， 为进一步研究抑制KDM5B的抗癌药 物提供了 先导化合物的结构， 具有较好的应用前 景。 权利要求书2页 说明书16页 CN 114907317 A 2022.08.16 CN 114907317 A 1.一种吡唑 ‑乙烯基‑异烟酸衍生物， 其特 征在于， 具有结构通式 Ⅰ 其中， R1选自苯基、 取代苯基、 含N六 元杂环基、 苯并二氧芑基； R2选自苯基、 取代苯基。 2.如权利要求1所述的吡唑 ‑乙烯基‑异烟酸衍生物， 其特征在于， 所述取代苯基的取代 基为C1‑C6饱和烷基、 C1 ‑C6饱和烷氧基、 卤素、 硝基、 C1 ‑C6饱和烷磺酰基、 苯基。 3.如权利要求2所述的吡唑 ‑乙烯基‑异烟酸衍生物， 其特征在于， 所述R1选自 R2选自 4.如权利要求1至3任一项所述的吡唑 ‑乙烯基‑异烟酸衍生物的制备方法， 其特征在 于， 包括以下步骤： (1)向化合物A中添加无水乙醇， 然后向其中添加化合物B、 催化剂， 室温搅拌反应， 得到 化合物C； (2)首先制备Vilsmeier ‑Haack试剂： 冰浴条件下向N,N ‑二甲基甲酰胺中滴加三氯氧 磷， 室温搅拌得到混合物； 将步骤(1)得到的化合物C溶于N,N ‑二甲基甲酰胺中， 冰浴下滴加权　利　要　求　书 1/2 页 2 CN 114907317 A 2至上述混合物中， 搅拌 反应制备 得到化合物D； (3)将步骤(2)得到的化合物D与2 ‑甲基异烟酸、 N,N ‑二甲基甲酰胺、 催化剂混合， 搅拌 反应得到化 合物Ⅰ。 5.如权利要求4所述的吡唑 ‑乙烯基‑异烟酸衍生物的制备方法， 其特征在于， 所述步骤 (1)的催化剂为冰醋酸， 化合物A、 化合物B的添加摩尔比为1:1， 化合物A与无水乙醇的添加 比例为1g： 10 ‑20mL。 6.如权利要求4所述的吡唑 ‑乙烯基‑异烟酸衍生物的制备方法， 其特征在于， 所述步骤 (2)Vilsmeier ‑Haack试剂中化合物C与三氯氧磷、 N,N ‑二甲基甲酰胺的添加摩尔比为1:5: 10； 化合物C溶于N,N ‑二甲基甲酰胺中时， 化合物C与N,N ‑二甲基甲酰胺的添加比例为1g： 10mL。 7.如权利要求4所述的吡唑 ‑乙烯基‑异烟酸衍生物的制备方法， 其特征在于， 所述步骤 步骤(3)中的催化剂为 三甲基氯硅烷； 所述化合物D与2 ‑甲基异烟酸的添加摩尔比为1:1。 8.如权利要求1至3任一项所述的吡唑 ‑乙烯基‑异烟酸衍生物的应用， 其特征在于， 所 述衍生物用于制备抑制KDM 5B的药物。 9.如权利要求8所述的应用， 其特征在于， 所述衍生物用于制备治疗KDM5B高表达的肿 瘤的药物。 10.如权利要求8所述的应用， 其特 征在于， 所述肿瘤为胃癌、 乳腺癌或前列癌。权　利　要　求　书 2/2 页 3 CN 114907317 A 3