(19)国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202210613184.3 (22)申请日 2022.06.01 (71)申请人 浙江省肿瘤医院 地址 310022 浙江省杭州市拱 墅区半山 东 路1号 (72)发明人 程向东　袁莉　于鹏程　徐志远　 胡灿　 (74)专利代理 机构 北京国翰知识产权代理事务 所(普通合伙) 11696 专利代理师 张天辰 (51)Int.Cl. G01N 33/574(2006.01) G01N 33/569(2006.01) A61K 45/00(2006.01) A61P 35/00(2006.01) (54)发明名称 SFRP4作为胃癌预后标志 物的应用 (57)摘要 本发明公开了SFRP4作为胃癌预后标志物的 应用， 属于肿瘤分子生物学领域， 本发明还公开 了SFRP4作为治疗靶 标在制备胃癌治疗药物中的 应用， SFRP4在胃癌组织中表达 上调， 与不良预后 显著相关； SF RP4与胃癌组织中各种淋巴细胞、 免 疫调节剂和趋化因子的丰度显着相关， 可以更好 地预测患者的生存时间， 甚至评估免疫微环境的 状态， 是指导免疫治疗和确定胃癌患者预后的潜 在有用和可靠的生物标志物。 本发明还提供 SFRP4联合CD8+T作为胃癌预后标志物的应用， SFRP4联合CD8+T可以更好地预测胃癌预后， 组织 样本中SFRP4低表达伴CD8+T细胞高浸润， 提示病 人的预后良好。 权利要求书1页 说明书12页 附图9页 CN 114720687 A 2022.07.08 CN 114720687 A 1.SFRP4作为胃癌预后标志 物的应用。 2.一种胃癌预后标志 物， 包括SFRP4。 3.一种H评分系统的构建方法， 包括如下步骤： 1） 将胃癌组织样本构建组织芯片； 2） 采用免疫组化法检测所述的组织芯片中SFRP4的表达； 3） 构建H评分系统； 所述的H评分系统的公式如下： H分数= （∑IS ×AP)， 其中， IS表示染色强度， 无染色为0分， 弱染色为1分， 中度染色为2分， 强 染色为3分； AP表示阳性染色的细胞 的百分比， 0%为0分， 1% ‑25%为1分， 26% ‑50%为2分， 51% ‑75%为3 分， 76%‑100%为4分。 4.SFRP4作为胃癌预后标志 物在构建评估胃癌预后的模型中的应用。 5.根据权利要求4所述的应用， 其特征在于： 所述的评估胃癌预后的模型通过如下方法 构建， 1） 将胃癌组织样本构建组织芯片； 2） 采用免疫组化法检测所述的组织芯片中SFRP4的表达， 采用权利要求3所述的H评分 系统进行SFRP4表达强度评估； 3） 根据SFRP4表达情况情况评估患者存活率。 6.SFRP4作为治疗 靶点在制备胃癌治疗药物中的应用。 7.根据权利要求6所述的应用， 其特征在于： 所述的SFRP4作为免疫治疗靶点在制备胃 癌治疗药物中的应用。 8.检测SFRP4表达量的试剂在制备胃癌预后评估试剂盒中的应用； 试剂盒中包含有检 测组织样本中SFRP4表达量的试剂； 用于该检测的组织样 本为福尔马林固定和/或石蜡包埋 的胃癌组织样本 。 9.SFRP4联合CD 8+T作为胃癌预后标志 物的应用。 10.SFRP4联合CD8+T在制备胃癌预后检测试剂中的应用， 其中， 组织样本中SFRP4低表 达 伴CD8+T细胞高浸润， 提 示病人的预后良好。权　利　要　求　书 1/1 页 2 CN 114720687 A 2SFRP4作为胃癌预后标志物的应用 技术领域 [0001]本发明属于肿瘤分子生物学 领域， 具体涉及SFRP4作为胃癌预后标志 物的应用。 背景技术 [0002]据国际癌 症研究机构的癌 症发病率和死亡率估计值显示： 2020年全球有1930万癌 症新发病例和1000万癌症死亡病例。 胃癌 （GC） 是全球第五大常见恶性肿瘤和癌症相关死亡 的第四大原因。 尽管近年来胃癌的诊断和治疗取得了进展， 但由于早期症状轻， 诊断率低， 大多患者确诊时已是晚期胃癌， 且胃癌的预后仍然不令人满意， 5年总生存率低于40%。 因 此， 寻找有效的生物标志物用于早期检测胃癌及开发新的治疗 策略显得尤为重要。 此外， 肿 瘤免疫微环境在癌症发展中发挥着重要作用， 癌细胞和免疫细胞之 间复杂的关联可以促进 或抑制癌症进展。 近年来免疫治疗具有免疫调节、 抗肿瘤等方面的优势， 且免疫治疗能通过 抗肿瘤的免疫反应提高患者对化疗的敏感性。 有许多临床研究表明， 胃癌的免疫治疗取得 了较好的效果。 免疫检查点抑制剂(ICIs)， 例如抗程序性细胞死亡 ‑1(PD‑1)或程序性细胞 死亡配体 ‑1(PD‑L1)单克隆抗体， 可延长胃癌及各种恶性肿瘤的生存期， 已被批准用于治疗 转移性和难治性胃癌患者。 但免疫检查点抑制剂治疗仅使一小部 分胃癌患者受益。 因此， 有 必要尽快探索新的生物标志 物来扩大胃癌免疫 治疗的获益人群。 [0003]分泌型卷曲相关蛋 白(secretedfrizzled—relatedproteins,  SFRPs)是一个糖 蛋白家族， 包括SF RP1、 SFRP2、 SFRP3、 SFRP4和SFRP5， SFRPs包括一个C端结构域和一个N端结 构域， 每个结构域各 自独立运行。 在C端结构域内是netrin样结构域(NLD)。 N端由富含半胱 氨酸的120个氨基酸的结构域(CRD)组成， 该结构域由10个半胱氨酸残基的保守区域组成， 与Wnt受体Frizzled （Fz） 蛋白的CRD区域相似序列较多。 SFRP4基因位于7号染色体(7p14.1) 的短臂上， 由六个编码外显子组成， 长度为10.99kb， 它包含一个富含半胱氨酸的域， 因与 Wnt结合位点同源， SFRP通常被认为是肿 瘤抑制因子。 且SFRP4被证明可以抑制恶性肿 瘤的 增殖和转移。 在食 管癌， 卵巢癌、 肝癌、 胰腺癌、 乳 腺癌中， SFRP4在肿瘤中相较于邻近正常组 织存在表达量下调的结果。 但另一些研究存在互相矛盾的结果， 与邻近正常组织相比， SFRP4在结直肠癌、 前列腺癌、 甲状腺癌中过度表达。 可见， SFRP4同时可以作为肿瘤抑制因 子和促癌因子， 在不同肿瘤类型中发挥着完全相反的作用， 但它在胃癌中的作用仍不清楚。 因此， 分析SFRP4在胃癌中的表达情况、 预后价值及与免疫细胞浸润之间的相关性， 可以为 胃癌的发病机制研究提供新的理论依据， 以及临床上胃癌的诊断和治疗提供新的手段。 发明内容 [0004]本发明的目的之一在 于提供一种SFRP 4作为胃癌预后标志物的应用， SFRP4在胃癌 组织中表达上调， 是胃癌 患者独立的预后因素， 与不良预后显著相关。 [0005]本发明为实现上述目的所采取的技 术方案为： 本发明提供SFRP4作为胃癌预后标志 物的应用。 [0006]SFRP4在胃癌组织中表达上调， 是胃癌患者独立的预后因素， 与不良预后显著相说　明　书 1/12 页 3 CN 114720687 A 3