(19)国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202210625169.0 (22)申请日 2022.06.02 (66)本国优先权数据 202110618814.1 2021.0 6.03 CN (71)申请人 南京圣和药业股份有限公司 地址 210038 江苏省南京市南京经济技 术 开发区惠中路9号 (72)发明人 王小伟　梁程　方勤　王亚洲　 赵立文　陈星光　全旭　李雪　 罗成　 (51)Int.Cl. C07D 498/22(2006.01) A61K 31/439(2006.01) A61K 31/496(2006.01) A61K 31/4545(2006.01)A61P 35/00(2006.01) A61P 35/02(2006.01) (54)发明名称 作为EGFR抑制剂的大环杂环类化合物及其 应用 (57)摘要 本发明属于医药化学领域， 涉及一类作为 EGFR抑制剂的大环杂环 类化合物及其应用， 具体 地， 本发明提供式(I)所示的化合物或其异构体、 药学上可接受的盐、 溶剂化物、 结晶或前药， 它们 的制备方法以及含有这些化合物的药物组合物 和这些化合物或组合物用于治疗EGFR介导的疾 病的用途。 权利要求书6页 说明书32页 CN 115433207 A 2022.12.06 CN 115433207 A 1.一种通式(I)所示的化 合物或其异构体、 药 学上可接受的盐、 溶剂化物、 结晶或前 药， 其中， 环A选自芳基、 杂芳基、 环烷基和杂环基， 所述的芳基、 杂芳基、 环烷基和杂环基任选被 一个或多个选自卤素、 羟基、 烷基、 卤代烷基、 羟基烷基、 烷氧基、 卤代烷氧基、 羟基烷氧基、 硝基、 羧基、 氰基、 氨基、 单烷基氨基、 烷基酰基氨基、 烷基酰基、 烷基磺酰基、 氨基酰基、 烷基 氨基酰基、 双烷基氨基、 烯基、 炔基、 卤代烷基酰基、 羟基烷基酰基、 环烷基酰基、 杂环基酰 基、 环烷基、 杂环基、 芳基、 杂芳基和氧代基团的基团取代； Cy选自芳基、 杂芳基、 环烷基、 杂环基和杂环基并杂芳基， 所述芳基、 杂芳基、 环烷基、 杂 环基和杂环基并杂芳基任选被一个或多个选自卤素、 羟基、 烷基、 卤代烷基、 羟基烷基、 烷氧 基、 卤代烷氧基、 羟基烷氧基、 硝基、 羧基、 氰基、 氨基、 单烷基氨基、 烷基酰基氨基、 烷基酰 基、 烷基磺酰基、 氨基酰基、 烷基氨基酰基、 双烷基氨基、 烯基、 炔基、 卤代烷基酰基、 羟基烷 基酰基、 环烷基酰基、 杂环基酰基、 环烷基、 杂环基、 芳基、 杂芳基和氧代基团的基团取代； L选自化学键、 ‑S‑、‑O‑、‑N‑、‑CH2‑、‑CH2CH2、‑C(O)‑、‑S(O)‑、‑S(O)2‑和 其中 R4、 R5各自独立地选自氢、 卤素、 羟基、 羧基、 氰基、 氨基、 烯基、 烷基、 卤代烷基、 羟基烷基、 烷 氧基； R1选自氢、 卤素、 羟基、 烷基、 卤代烷基、 羟基烷基、 烷氧基、 卤代烷氧基、 羟基烷氧基、 硝 基、 羧基、 氰基、 氨基、 单烷基氨基、 烷基酰基氨基、 烷基酰基、 氨基酰基、 烷基氨基酰基和双 烷基氨基； R2选自烷基、 环烷基、 烯 基、 炔基、 烷氧基、 烷基酰基、 氨 基酰基、 烷基氨 基酰基、 烷基磺酰 基、 氨基磺酰基、 烷基氨基磺酰基、 杂环基、 芳基和杂芳基， 所述基团任选被一个或多个选自 卤素、 羟基、 烷基、 卤代 烷基、 羟基烷基、 烷氧基、 卤代 烷氧基、 羟基烷氧基、 硝基、 羧基、 氰基、 氨基、 单烷基氨基、 烷基酰基氨基、 烷基酰基、 烷基磺酰基、 氨基酰基、 烷基氨基酰基、 双烷基 氨基、 烯基、 炔基、 卤代烷基酰基、 羟基烷基酰基、 环 烷基酰基、 杂环基酰基、 环 烷基、 杂环基、 芳基、 杂芳基和氧代基团的基团取代； R3各自独立地选自氢、 卤素、 羟基、 烷基、 卤代烷基、 羟基烷基、 烷氧基、 卤代烷氧基、 羟基 烷氧基、 硝基、 羧基、 氰基、 氨基、 单烷基氨基、 烷基酰基氨基、 烷基酰基、 烷基磺酰基、 氨基酰 基、 烷基氨基酰基、 双烷基氨基、 烯基、 炔基、 卤代烷基酰基、 羟基烷基酰基、 环烷基酰基、 杂 环基酰基、 环烷基、 杂环基、 芳基、 杂芳基和氧代基团； m为1、 2或3； 和 当Cy为哌嗪基， L 为‑CH2‑时， 环A不为吡啶基。 2.根据权利要求1所述的化合物或其异构体、 药学上可接受的盐、 溶剂化物、 结晶或前 药， 其中环A选自C6‑16芳基、 5‑16元杂芳基、 C3‑16环烷基和3 ‑16元杂环基， 所述C6‑16芳基、 5‑16 元杂芳基、 C3‑16环烷基和3 ‑16元杂环基任选被一个或多个选自卤素、 羟基、 C1‑6烷基、 卤代权　利　要　求　书 1/6 页 2 CN 115433207 A 2C1‑6烷基、 羟基C1‑6烷基、 C1‑6烷氧基、 卤代C1‑6烷氧基、 羟基C1‑6烷氧基、 硝基、 羧基、 氰基、 氨 基、 单C1‑6烷基氨基、 C1‑6烷基酰基氨 基、 C1‑6烷基酰基、 C1‑6烷基磺酰基、 氨基酰基、 C1‑6烷基氨 基酰基、 双C1‑6烷基氨基、 C2‑10烯基、 C2‑10炔基、 卤代C1‑6烷基酰基、 羟基C1‑6烷基酰基、 C3‑12环 烷基酰基、 3 ‑12元杂环基酰基、 C3‑12环烷基、 3 ‑12元杂环基、 6 ‑12元芳基、 5 ‑12元杂芳基和氧 代基团的基团取代； 和 Cy选自C6‑12芳基、 5‑12元杂芳基、 C3‑12环烷基、 3 ‑12元杂环基和3 ‑12元杂环基并5 ‑12元 杂芳基， 所述C6‑12芳基、 5‑12元杂芳基、 C3‑12环烷基、 3 ‑12元杂环基和3 ‑12元杂环基并5 ‑12元 杂芳基任选被一个或多个选自卤素、 羟基、 C1‑6烷基、 卤代C1‑6烷基、 羟基C1‑6烷基、 C1‑6烷氧 基、 卤代C1‑6烷氧基、 羟基C1‑6烷氧基、 硝基、 羧基、 氰基、 氨基、 单C1‑6烷基氨基、 C1‑6烷基酰基 氨基、 C1‑6烷基酰基、 C1‑6烷基磺酰基、 氨基酰基、 C1‑6烷基氨基酰基、 双C1‑6烷基氨基、 C2‑10烯 基、 C2‑10炔基、 卤代C1‑6烷基酰基、 羟基C1‑6烷基酰基、 C3‑12环烷基酰基、 3 ‑12元杂环基酰基、 C3‑12环烷基、 3 ‑12元杂环基、 6 ‑12元芳基、 5 ‑12元杂芳基和氧代基团的基团取代。 3.根据权利要求1或2所述的化合物或其异构体、 药学上可接受 的盐、 溶剂化物、 结晶或 前药， 其中L选自化 学键、‑S‑、‑O‑、‑N‑、‑CH2‑、‑CH2CH2、‑C(O)‑、‑S(O)‑、‑S(O)2‑和 其中R4、 R5各自独立地选自氢、 卤素、 羟基、 羧基、 氰基、 氨基、 C2‑10烯基、 C1‑6烷基、 卤代C1‑6烷 基、 羟基C1‑6烷基和C1‑6烷氧基。 4.根据权利要求1 ‑3之任一项所述的化合物或其异构体、 药学上可接受的盐、 溶剂化 物、 结晶或前药， 其中R1选自氢、 卤素、 羟基、 C1‑6烷基、 卤代C1‑6烷基、 羟基C1‑6烷基、 C1‑6烷氧 基、 卤代C1‑6烷氧基、 羟基C1‑6烷氧基、 硝基、 羧基、 氰基、 氨基、 单C1‑6烷基氨基、 C1‑6烷基酰基 氨基、 C1‑6烷基酰基、 氨基酰基、 C1‑6烷基氨基酰基和双C1‑6烷基氨基。 5.根据权利要求1 ‑4之任一项所述的化合物或其异构体、 药学上可接受的盐、 溶剂化 物、 结晶或前药， 其中R2选自C1‑6烷基、 C3‑12环烷基、 C2‑6烯基、 C2‑6炔基、 C1‑6烷氧基、 C1‑6烷基酰 基、 氨基酰基、 C1‑6烷基氨基酰基、 C1‑6烷基磺酰基、 氨基磺酰基、 C1‑6烷基氨基磺酰基、 3 ‑12元 杂环基、 C6‑12芳基和5‑12元杂芳基， 所述基团任选被一个或多个选自卤素、 羟基、 C1‑6烷基、 卤代C1‑6烷基、 羟基C1‑6烷基、 C1‑6烷氧基、 卤代C1‑6烷氧基、 羟基C1‑6烷氧基、 硝基、 羧基、 氰基、 氨基、 单C1‑6烷基氨基、 C1‑6烷基酰基氨基、 C1‑6烷基酰基、 C1‑6烷基磺酰基、 氨 基酰基、 C1‑6烷基 氨基酰基、 双C1‑6烷基氨基、 C2‑10烯基、 C2‑10炔基、 卤代C1‑6烷基酰基、 羟基C1‑6烷基酰基、 C3‑12 环烷基酰基、 3 ‑12元杂环基酰基、 C3‑12环烷基、 3 ‑12元杂环基、 6 ‑12元芳基、 5 ‑12元杂芳基和 氧代基团的基团取代； R3各自独立地选自氢、 卤素、 羟基、 C1‑6烷基、 卤代C1‑6烷基、 羟基C1‑6烷 基、 C1‑6烷氧基、 卤代C1‑6烷氧基、 羟基C1‑6烷氧基、 硝基、 羧基、 氰基、 氨基、 单C1‑6烷基氨基、 C1‑6烷基酰基氨基、 C1‑6烷基酰基、 C1‑6烷基磺酰基、 氨基酰基、 C1‑6烷基氨基酰基、 双C1‑6烷基 氨基、 C2‑10烯基、 C2‑10炔基、 卤代C1‑6烷基酰基、 羟基C1‑6烷基酰基、 C3‑12环烷基酰基、 3 ‑12元杂 环基酰基、 C3‑12环烷基、 3 ‑12元杂环基、 6 ‑12元芳基、 5 ‑12元杂芳基和氧代基团。 6.根据权利要求1 ‑5之任一项所述的化合物或其异构体、 药学上可接受的盐、 溶剂化 物、 结晶或前 药， 其中通式(I)具有以下通式(Ia)的结构，权　利