(19)国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202210620484.4 (22)申请日 2022.06.02 (71)申请人 宁夏医科大学 地址 750004 宁夏回族自治区银川市胜利 街1160号 (72)发明人 汪静　陈函　马小霞　刘达　张越　 (74)专利代理 机构 北京纪凯知识产权代理有限 公司 11245 专利代理师 王春霞 (51)Int.Cl. A61K 31/366(2006.01) A61P 35/00(2006.01) A61P 35/04(2006.01) (54)发明名称 鸦胆子苦素D抑制TNF-α作用下CAFs促三阴 性乳腺癌转移的应用 (57)摘要 本发明公开了鸦胆子苦素D抑制TNF ‑α作用 下CAFs促三阴性乳腺癌转移的应用。 本发明提供 了鸦胆子苦 素D在制备预防和/或治疗侵袭性/转 移性乳腺癌的药物中的应用， 侵袭性/转移性乳 腺癌包括乳腺癌的局部浸润与远端转移； 乳腺癌 的局部浸润与远端转移为TNF ‑α作用下CAFs促 进的乳腺癌细胞的侵袭与转移； 远端转移为肝转 移或肺转移。 本发明采用T NF‑α刺激CAFs与三阴 性乳腺癌细胞共培养体系， 构建体外共培养促三 阴性乳腺癌细胞转移模型及体内CAFs/4T1共培 养下小鼠自发性乳腺 “原位‑肺/肝”肿瘤转移模 型， 并探究鸦胆子苦素D抑制CAFs促三阴性乳腺 癌侵袭与转移的作用。 通过本发 明为鸦胆子苦素 D有效防治三阴性乳腺癌的局部浸润 与远端转移 以及作为在防治三阴性乳腺癌的药物开发提供 实验数据支撑 。 权利要求书1页 说明书8页 附图5页 CN 115414353 A 2022.12.02 CN 115414353 A 1.鸦胆子 苦素D在制备 预防和/或治疗乳腺癌的药物中的应用。 2.鸦胆子 苦素D在制备 预防和/或治疗侵 袭性/转移性乳腺癌的药物中的应用。 3.根据权利要求1或2所述的应用， 其特 征在于： 所述乳腺癌为 三阴性乳腺癌。 4.根据权利要求2所述的应用， 其特征在于： 所述侵袭性/转移性乳腺癌包括乳腺癌的 局部浸润与远端转移。 5.根据权利要求2所述的应用， 其特征在于： 所述乳腺癌的局部浸润与远端转移为TNF ‑ α 作用下CAFs促进的乳腺癌细胞的侵 袭与转移。 6.根据权利要求 4或5所述的应用， 其特 征在于： 所述远端转移为 肝转移。 7.根据权利要求 4或5所述的应用， 其特 征在于： 所述远端转移为肺转移。 8.鸦胆子 苦素D在制备 预防和/或治疗乳腺癌转移灶的药物中的应用。 9.根据权利要求8所述的应用， 其特征在于： 所述乳腺癌转移灶为肝转移灶和/或肺转 移灶。 10.根据权利要求8或9所述的应用， 其特 征在于： 所述乳腺癌为 三阴性乳腺癌。 11.鸦胆子 苦素D在下述任一种中的应用： 1)制备抑制乳腺癌细胞生长并促进其凋亡的药物； 2)制备抑制乳腺癌细胞侵 袭与迁移的药物； 3)抑制乳腺原位 ‑肺肿瘤转移灶的形成的药物； 4)抑制乳腺原位 ‑肝肿瘤转移灶的形成的药物； 5)降低血清中TNF ‑α 含量的药物； 6)降低乳腺肿瘤组织中TNF ‑α 蛋白含量和CAFs标志 物α‑SMA的表达的药物； 7)降低乳腺肿瘤组织中M MP2、 MMP9以及胶原蛋白的表达的药物。权　利　要　求　书 1/1 页 2 CN 115414353 A 2鸦胆子苦素D抑制TNF ‑α作用下CAFs促三阴性乳腺癌 转移的 应用 技术领域 [0001]本发明涉及一种鸦胆子苦素D抑制TNF ‑α 作用下CA Fs促三阴性乳腺癌转移的应用， 属于肿瘤治疗药物开发技 术领域。 背景技术 [0002]乳腺癌作为全球女性的高危恶性肿瘤之一， 其死亡率位居全球女性恶性肿瘤首 位。 缺乏雌激素受体、 孕激素受体和人表皮生长因子受体2的三阴性乳腺癌(Triple ‑ negative  Breast Cancer， TNBC)， 作为乳腺癌最具侵袭性的亚型之一， 因其早期易转移、 术 后易复发等临床特点， 导致该乳 腺癌亚型患者预后差、 死亡率高。 尽管部分TNBC患者对以蒽 环类、 紫杉类及铂类配合物为主的化疗方案较为敏感， 但因肿瘤自身病理特征 的复杂性仍 有一些患者临床治疗反应性较差， 且易出现多种毒副反应及耐药现象， 严重影响患者的生 存及预后。 研究显示， 远处脏器转移是TNBC患者治疗及预后不甚理想的重要原因。 因此， 如 何控制这一 强侵袭性乳腺癌亚型肿瘤细胞转移， 从而改善TNBC患者预后是 临床亟待解决 的 难题。 [0003]近年研究证实， 肿瘤的进展受肿瘤微环境(tumor  microenvironment,TME)的重要 调控， 并不完全依赖于肿瘤细胞的自主缺陷。 肿瘤相关成纤维细胞(cancer ‑associated   fibroblasts， CAFs)作为 “肿瘤伤口愈合 ”的解药， 在慢性组织损 伤的微环境状态下主要由 正常成纤维细胞或间充质干细胞等活化 或转分化而来。 CAFs作为肿瘤微环 境中主要基质细 胞组分， 通过细胞间的接触调节肿瘤细胞和其它基质细胞 的生物学行为， 释放大量的调节 因子， 合成和重塑细胞外基质， 从而影响肿瘤的发生和发展。 [0004]研究显示， 慢性炎症被认为是恶性肿瘤的重要生物学特征。 肿瘤坏死因子 ‑α (tumor necrosis  factor‑α， TNF‑α )是乳腺癌微环境中发现的一种重要的促炎细胞因子， 参与肿瘤发生 发展的各个阶段， 并且在肿瘤转移中起重要作用， 它可被TME中多种细胞所分 泌， 如肿瘤相关巨噬细胞、 基质细胞及癌细胞等， 诱导其它炎性细胞因子和趋化因子的级联 反应， 扩大肿瘤微环境中慢性炎症的产生。 临床实验表明， 乳腺癌患者血清中TNF ‑α 的含量 与临床分期呈正相关。 且有研究显示， 肿瘤微环境中的TNF ‑α 可增强基质细胞与肿瘤细胞间 的交互对话， 加快肿瘤 细胞的增殖和远端转移。 [0005]中药鸦胆子为苦木科植物鸦胆子 的成熟果实， 主产于两广等地， 其性味苦、 寒， 具 有清热解毒、 截疟、 止痢、 腐蚀赘疣等功效。 鸦胆子苦素D属于苦木内酯类化合物， 该类化合 物为鸦胆子属植物的标志性次生代谢产 物， 同时也是鸦胆子中主要的化合物。 研究发现， 鸦 胆子苦素D可通过促进癌细胞凋亡， 降低胞内谷胱甘肽水平， 阻碍炎症级联放大， 抑制癌细 胞侵袭迁移等方式发挥抗癌作用。 然而， 鸦胆子苦素D能否削弱炎症介质TNF ‑α作用下CAFs 促肿瘤细胞转移并遏制小鼠原 位肿瘤向远端器官(肺/肝)的转移作用尚未有 人报道， 因此， 有必要研究鸦胆子 苦素D的上述应用。说　明　书 1/8 页 3 CN 115414353 A 3