(19)国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202210619960.0 (22)申请日 2022.06.02 (71)申请人 南京力诚生物医药 科技有限公司 地址 211112 江苏省南京市江宁区科建 路 29号有志大厦1 1层1101 (72)发明人 贾力　钟春莲　黎武林　卢余盛　 林敏　黄凌翊　 (74)专利代理 机构 北京睿智保诚专利代理事务 所(普通合伙) 11732 专利代理师 周新楣 (51)Int.Cl. A61K 31/352(2006.01) A61P 35/04(2006.01) A61P 35/00(2006.01) A61K 31/4433(2006.01) (54)发明名称 葛根素衍生物在制备预防基于循环肿瘤细 胞诱发肿瘤转移药物中的应用 (57)摘要 本发明属于医药技术领域， 本发明提供了葛 根素衍生物在制备预防基于循环肿瘤细胞诱发 肿瘤转移药物中的应用。 本发明提供的4 ’， 7‑葛 根素衍生物通过干预循环肿瘤细胞所处微环境 中多种炎性因子、 细胞因子、 粘附分子、 整合素和 血小板的活性， 干预循环肿瘤细胞在转移组织器 官的血管内皮细胞的粘附。 将该类化合物作为活 性成份用于制备预防与循环肿瘤细胞相关的肿 瘤转移的药物， 可以达到安全、 有效、 长期预防多 种循环肿瘤细胞诱发肿瘤转移的目的， 填补了本 领域的产品、 技 术的空白。 权利要求书1页 说明书11页 附图6页 CN 114699403 A 2022.07.05 CN 114699403 A 1.4’， 7‑葛根素衍生物在制备预防循环肿瘤细胞及其代谢产物诱发的肿瘤转移的药物 中的应用， 所述 4’， 7‑葛根素衍 生物的通式如下： 所述4’， 7‑葛根素衍生物包括衍生物A ‑F， 其中， 衍生物A： R1=R2=H； 衍生物B： R1=乙酰 基， R2=H； 衍生物C： R1=吡啶基， R2 =H； 衍生物D： R1=H， R2=乙酰基； 衍生物E： R1=H， R2=吡啶基； 衍生物F： R1、 R2各自为吡啶基或乙酰基。 2.根据权利要求1所述的应用， 其特征在于， 所述循环肿瘤细胞及其代谢产物包括循环 肿瘤细胞本身及其代谢产物循环肿瘤RNA、 循环肿瘤DNA、 循环microRNA、 和/或传播型癌细 胞。 3.根据权利要求1所述的应用， 其特征在于， 所述肿瘤包括乳腺癌、 肺癌、 黑色素瘤或结 肠癌。权　利　要　求　书 1/1 页 2 CN 114699403 A 2葛根素衍生物在制备 预防基于循环肿瘤细胞诱发肿瘤转移药 物中的应用 技术领域 [0001]本发明涉及医药技术领域， 尤其涉及葛根素衍生物在制备预防基于循环肿瘤细胞 诱发肿瘤转移药物中的应用。 背景技术 [0002]今天的智能数据时代， 局部肿瘤可以精准切除， 但是肿瘤全身转移后无法手术切 除。 肿瘤转移仍然是全球肿瘤死亡率高居不下的最主要原因， 是全球人口健康、 医保支出、 家庭和谐稳定的重大挑战。 2020年， 根据世界卫生组织国际癌症研究机构（The   International  Agency for Research on Cancer； IARC)报道， 全球癌症死亡率近1000万。 由于肿瘤广普筛查工作的推进， 肿瘤的早诊、 早治率大大提高了， 尤其是乳腺癌的提前诊 断。 因此手术时患者处于未转移早期的人数大大增加。 但是， 手术切除后3 ‑5年由循环肿瘤 细胞 （circulating  tumor cells； CTC） 导致的全身各器官转移还是极难治愈， 抗癌药无法 逆转肿瘤已经转移患者的死 亡或代价极其高昂。 [0003]传统的抗癌药主要产生细胞毒性作用， 从而抑制肿瘤细胞的生长。 抗癌药对肿瘤 转移早期的极少数CTC黏附、 迁移、 侵袭及上皮间质转换等转移过程没有任何抑制效果。 一 些抗癌药如紫杉 醇、 顺铂、 阿霉素等的长期临床试验表明， 细胞毒类抗癌药由于其毒副作用 造成了“杀敌1000， 自伤800 ”的不良后果。 上世纪90年代的肿瘤基因疗法也因为致命的毒副 作用而被叫停。 靶向药物的研发从一开始就强调某个靶点的重要性 （如EGFR、 Kr as） 却忽视 了单一靶点与其它靶点的网络连带关系和效应而引发的副作用。 有 些“抗癌药”还引起肿瘤 转移。 据临床统计， 今天95%以上的早期结肠癌患者 都采取手术切除肿瘤的方式， 17%的晚期 患者放弃了所有的治疗， 因为肿瘤全身转移以后的药物化疗是 无效的。 [0004]现在已经清楚肿瘤转移的根源是CTC及其代谢产物。 正常人血中白细胞数量4 ‑10 ×106/mL， 红细胞数量3.8 ‑5.5×109/mL， 而CTC仅有 1‑30/mL。 因此， 所有抗癌药无法专一性 杀死CTC而不产生任何毒副作用。 面对半个世纪以来 “抗癌药”治疗的高代 价、 高副作用和 低 疗效， 再对比同期心血管病死亡率下降60%的显著成果， 传统的肿瘤转移后再用药物治疗的 思路已经很难再产生颠覆 性的突破了， 亟需独辟蹊径， 破解现存肿瘤药物防治的技术瓶颈、 填补技术空白， 开创新的治疗领域。 [0005]研究表明， 原发性结肠癌、 乳腺癌、 前列腺癌、 肺癌患者手术后3 ‑5年内仍有30 ‑70% 的转移率 （如图1和图2所示） 。 而再次转移往往是全身多器官的转移， 抗癌药和靶向药物对 此都束手无 策。 [0006]肿瘤的转移与转移的根源 （CTC） ， 和转移的条件 （CTC所处微环境的改变） 具有辩证 的、 相辅相成的关系(即seed ‑and‑soil关系)。 CTC是肿瘤转移的内因， 其所处的微环境是肿 瘤转移的外因， CTC （内因） 通过其最适合的微环境 （外因） 而起到粘附/着床和转移的作用。 本发明人发现了多种可以安全有效维持CTC微环境稳态、 不利于CTC诱发肿瘤转移的药物， 证明了CTC微环境中多种因素参与了微环境的稳态性。 药物维持微环境的健康、 稳态， 可使说　明　书 1/11 页 3 CN 114699403 A 3