(19)国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202210622773.8 (22)申请日 2022.06.02 (71)申请人 中山大学肿瘤防治中心(中山大 学 附属肿瘤医院、 中山大 学肿瘤研究 所) 地址 510060 广东省广州市越秀区东 风东 路651号中山大 学附属肿瘤医院 (72)发明人 李隽　宋立兵　余汝媛　李新城　 张淑霞　胡雅梦　 (74)专利代理 机构 广州嘉权专利商标事务所有 限公司 4 4205 专利代理师 蒋斌 (51)Int.Cl. C07K 14/47(2006.01) C12N 15/12(2006.01)C12N 15/85(2006.01) C12N 15/113(2010.01) C12N 5/10(2006.01) G01N 33/574(2006.01) G01N 33/68(2006.01) A61K 45/00(2006.01) A61K 31/282(2006.01) A61K 33/243(2019.01) A61P 35/00(2006.01) (54)发明名称 DDUP作为肿瘤耐药检测、 治疗及预后分子靶 点的应用 (57)摘要 本发明属于生物技术和医学领域， 公开了 DDUP作为肿瘤耐药检测、 治疗及预后分子靶点的 应用。 该DDUP可以调控DNA损伤和/或DNA损伤修 复， 与肿瘤患者的铂类药物抵抗性、 复发、 总体生 存时间、 无病生存时间显著相关， 可作为肿瘤耐 药、 肿瘤预后、 肿瘤复发检测的标志 物。 权利要求书2页 说明书22页 序列表5页 附图6页 CN 114989286 A 2022.09.02 CN 114989286 A 1.一种DDUP， 所述D DUP的氨基酸序列包 含： a)MWLVECTGRDLTGLSCLLSMD RQPRRRQHVAGCRDVPPPLPQGSWGQTSP RHSILCSKSGCDLLGGGEYN GETSGEEFLAPAWTCRAQQAATWLSVQQTSHKALGPA GGAAMSSKLSPEEQFLSRIHFLRTFMCSVA GAELPGIPQ ATENGEGCRPARD PASSPSSLSMASVYTQCS SAQLVSALS(SEQ  ID NO.2)； 或 b)与SEQ ID NO.2所示的氨基酸序列具有95％、 96％、 97％、 98％或99％的序列同一性 的序列。 2.与权利要求1所述的D DUP相关的生物材 料， 所述生物材料包含a1)～a4)中的任一种： a1)编码权利要求1所述的D DUP的核酸分子； a2)含有a1)所述核酸分子的表达盒； a3)含有a1)所述核酸分子的载体； a4)含有a1)所述核酸分子的细胞系。 3.检测DDUP的物质在制备肿瘤耐药检测产品、 肿瘤预后 检测产品或预测肿瘤复发检测 中的应用； 所述D DUP的氨基酸序列包 含： a)MWLVECTGRDLTGLSCLLSMD RQPRRRQHVAGCRDVPPPLPQGSWGQTSP RHSILCSKSGCDLLGGGEYN GETSGEEFLAPAWTCRAQQAATWLSVQQTSHKALGPA GGAAMSSKLSPEEQFLSRIHFLRTFMCSVA GAELPGIPQ ATENGEGCRPARD PASSPSSLSMASVYTQCS SAQLVSALS(SEQ  ID NO.2)； 或 b)与SEQ ID NO.2所示的氨基酸序列具有95％、 96％、 97％、 98％或99％的序列同一性 的序列。 4.根据权利要求3所述的应用， 其特 征在于： 所述肿瘤耐药中的药包 含铂类药物。 5.DDUP抑制剂在制备提高肿瘤对铂类药物敏感性的产品中的应用； 所述DDUP的氨基酸 序列包含： a)MWLVECTGRDLTGLSCLLSMD RQPRRRQHVAGCRDVPPPLPQGSWGQTSP RHSILCSKSGCDLLGGGEYN GETSGEEFLAPAWTCRAQQAATWLSVQQTSHKALGPA GGAAMSSKLSPEEQFLSRIHFLRTFMCSVA GAELPGIPQ ATENGEGCRPARD PASSPSSLSMASVYTQCS SAQLVSALS(SEQ  ID NO.2)； 或 b)与SEQ ID NO.2所示的氨基酸序列具有95％、 96％、 97％、 98％或99％的序列同一性 的序列。 6.根据权利要求5所述的应用， 其特 征在于： 所述DDUP抑制剂包含抑制DDUP活性的物质、 降解DDUP的物质、 降低DDUP表达水平的物 质中的至少一种； 优选地， 所述抑制DDUP活性的物质包含抑制DDUP磷酸化的物质； 进一步优选地， 所述抑 制DDUP活性的物质包 含ATR抑制剂； 优选地， 所述降低D DUP表达水平的物质包 含b1)～b3)中至少一种： b1)靶向D DUP的siRNA、 dsRNA、 miRNA、 核酶、 gRNA或shRNA； b2)编码b1)的核酸分子； b3)包含b2)的表达盒、 载体或转基因细胞系； 优选地， 所述靶向D DUP的shRNA的序列如SEQ  ID NO.3或SEQ  ID NO.4所示； 优选地， 所述靶向D DUP的gRNA的序列如SEQ  ID NO.5或SEQ  ID NO.6所示； 优选地， 所述靶向D DUP的siRNA的序列如SEQ  ID NO.21或SEQ  ID NO.22所示。 7.一种药物， 包 含： DDUP抑制剂；权　利　要　求　书 1/2 页 2 CN 114989286 A 2所述DDUP抑制剂包含抑制DDUP活性的物质、 降解DDUP的物质、 降低DDUP表达水平的物 质中的至少一种； 所述DDUP的氨基酸序列包 含： a)MWLVECTGRDLTGLSCLLSMD RQPRRRQHVAGCRDVPPPLPQGSWGQTSP RHSILCSKSGCDLLGGGEYN GETSGEEFLAPAWTCRAQQAATWLSVQQTSHKALGPA GGAAMSSKLSPEEQFLSRIHFLRTFMCSVA GAELPGIPQ ATENGEGCRPARD PASSPSSLSMASVYTQCS SAQLVSALS(SEQ  ID NO.2)； 或 b)与SEQ ID NO.2所示的氨基酸序列具有95％、 96％、 97％、 98％或99％的序列同一性 的序列。 8.根据权利要求7 所述的药物， 其特 征在于： 所述抑制DDUP活性的物质包含抑制DDUP磷酸化的物质； 进一步优选地， 所述抑制DDUP 活性的物质为ATR抑制剂； 优选地， 所述降低D DUP表达水平的物质包 含b1)～b3)中至少一种： b1)靶向D DUP的siRNA、 dsRNA、 miRNA、 核酶、 gRNA或shRNA； b2)编码b1)的核酸分子； b3)包含b2)的表达盒、 载体或转基因细胞系； 优选地， 所述靶向D DUP的shRNA的序列如SEQ  ID NO.3或SEQ  ID NO.4所示； 优选地， 所述靶向D DUP的gRNA的序列如SEQ  ID NO.5或SEQ  ID NO.6所示； 优选地， 所述靶向D DUP的siRNA的序列如SEQ  ID NO.21或SEQ  ID NO.22所示； 优选地， 所述药物还 包含铂类药物。 9.一种试剂盒， 包 含： 检测D DUP的物质； 所述D DUP的氨基酸序列包 含： a)MWLVECTGRDLTGLSCLLSMD RQPRRRQHVAGCRDVPPPLPQGSWGQTSP RHSILCSKSGCDLLGGGEYN GETSGEEFLAPAWTCRAQQAATWLSVQQTSHKALGPA GGAAMSSKLSPEEQFLSRIHFLRTFMCSVA GAELPGIPQ ATENGEGCRPARD PASSPSSLSMASVYTQCS SAQLVSALS(SEQ  ID NO.2)； 或 b)与SEQ ID NO.2所示的氨基酸序列具有95％、 96％、 97％、 98％或99％的序列同一性 的序列。 10.ATR抑制剂在制备D DUP抑制剂中的应用， 所述D DUP的氨基酸序列包 含： a)MWLVECTGRDLTGLSCLLSMD RQPRRRQHVAGCRDVPPPLPQGSWGQTSP RHSILCSKSGCDLLGGGEYN GETSGEEFLAPAWTCRAQQAATWLSVQQTSHKALGPA GGAAMSSKLSPEEQFLSRIHFLRTFMCSVA GAELPGIPQ ATENGEGCRPARD PASSPSSLSMASVYTQCS SAQLVSALS(SEQ  ID NO.2)； 或 b)与SEQ ID NO.2所示的氨基酸序列具有95％、 96％、 97％、 98％或99％的序列同一性 的序列。权　利　要　求　书 2/2 页 3 CN 114989286 A 3